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Die restriktive Kardiomyopathie (RCM) ist klinisch durch eine symptomatische Herzinsuffizienz trotz normal großer Herzkammern und einer erhaltenen (systolischen) Pumpfunktion gekennzeichnet (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF). Vermehrte Durchdringung und Ersatz der Herzmuskulatur durch Bindegewebe vermindert die Elastizität des Herzmuskels weshalb dieser sich in der Füllungsphase des Herzens (Diastole) nicht ausreichend dehnen und füllen kann (diastolische Dysfunktion). Das Blut staut sich daher in den Vorhöfen und zurück in die Lungenvenen. Die Folge ist die Abnahme der Pumpleistung des Herzens insbesondere dann, wenn bei körperlicher Belastung eine erhöhte Anforderung an den Blutkreislauf besteht sowie in der Folge das Entstehen eines sekundären Hochdrucks in den Lungengefäßen. Da die Herzkammern das Blut aus den Vorhöfen nicht mehr in ausreichender Menge abnehmen können imponieren trotz intakter Herzklappen die Vorhöfe echokardiographisch deutlich vergrößert während die Herzkammern normal groß oder relativ klein bei einer erhöhten Beweglichkeit (Kontraktilität) imponieren.

Es gibt zahlreiche Erkrankungen, die eine kardiale Restriktion (HFpEF) sekundär als Folge einer vermehrten Herzbelastung hervorrufen können. Solche Erkrankungen sind bspw. die Amyloidose oder auch die Sarkoidose (M Boeck). Auch die arterielle Hypertonie führt zunächst durch Verdickung und spätere Fibrosierung des Herzmuskels zu einem klinischen Bild, welches dem der restriktiven Kardiomyopathie ähnelt. Familiäre Formen der RCM sind hingegen in der westlichen Welt selten und können ohne gezielte Suche leicht übersehen werden. Häufiger tritt die RCM in tropischen Ländern auf. Sie ist dort Ursache von bis zu 20 % aller kardiovaskulären Todesfälle.

Die vererbbare Form der RCM bedarf der gezielten Suche danach, da sie ansonsten leicht übersehen wird. Ihr liegen überwiegend Mutationen im Troponin I (TNN13) oder der ß-Myosin- Schwerkette (MYH7) zugrunde. Diese Mutationen werden autosomal dominant vererbt d.h. jeder 2. Nachkomme eines Merkmalträgers ist von der Erkrankung ebenfalls betroffen. Seltene Formen kommen i.d.R. in Kombination mit anderen erblichen Erkrankungen wie bspw. der Hämochromatose vor. Diese syndromalen Form der RCM werden autosomal rezessiv vererbt, d.h. ihnen liegt eine Homozygotie der Gene zugrunde (d.h. sie haben das kranke Gen in zweifacher Form). Dies ist nur möglich, wenn beide Elternteile Träger der genetischen Mutation sind. Meist stehen die Eltern der Erkrankten in einem direkten verwandtschaftlichen Verhältnis zueinander. Die Eltern selbst sind nicht erkrankt.

Die RCM wird als syndromale Form auch gleichzeitig mit co-existierenden anderen Störungen gefunden z.B. ist die RCM beim M. Fabry i.d.R. mit Müdigkeit, rheumatoiden Beschwerden, Bauchschmerzen, Haut- und Nervenveränderungen, welche wiederum periphere Parästhesien hervorrufen, assoziiert. Dem M. Fabry liegt eine Störung der alpha-Galaktosidase A zugrunde und wird x-chromosomal vererbt (d.h. die Hälfte der Söhne gesunder Frauen welche das Gen heterozygot x-chromosomal tragen (Konduktorinnen) ist betroffen). Während die Hälfte der Söhne einer Konduktorin erkrankt können deren Töchter nur dann erkranken, wenn bei ihnen eine Homozygotie im GLA-Gen besteht (d.h. sie verfügen über zwei Kopien des krankmachenden Gens). Bei diesen Patientinnen bestehen i.d.R. ein erhöhter Verwandschaftsgrad zwischen den Eltern welche das Krankheitsgen an die Hälfte der Söhne (alle von der Mutter) und an ¾ ihrer Töchter (alle vom Vater und die Hälfte zusätzlich von der Mutter) weitergeben von denen wiederum je die Hälfte heterozygot und homozygot sind. Da homozygote Patienten über das krankhafte Gen doppelt Ausführung verfügen zeigen die betroffene Frauen häufig einen besonders schweren Verlauf der Erkrankung.

Das Erkrankungsbild der myokardialen Restriktion (HFpEF) tritt wie o.a. überwiegend sekundär im Rahmen anderer Erkrankungen (z.B. chronische arterielle Hypertonie) auf während erbliche Formen der RCM bei uns in Mitteleuropa ausgesprochen selten sind. Eine genetische Testung von Patienten mit HFpEF erscheint daher nur dann sinnvoll, wenn zuvor alle möglichen sekundären Erkrankungsform der RCM ausgeschlossen und aufgrund der Familiengeschichte mit eindeutiger familiärer Häufung die Vortestwahrscheinlichkeit in hohem Maße auf eine erbliche Ursache der Erkrankung hinweist. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK) empfehlen die genetische Testung bei Betroffenen mit restriktiver kardiomyopathie (HFpEF) und deren Nachkommen der Patienten mit einer Klasse IIb-Empfehlung. Dies bedeutet, dass nur in Einzelfällen mit besonderer Fragestellung und starker familiärer Häufung eine genetische Abklärung bei RCM indiziert ist.

 

Betroffen Gene:

Das TNNI3 Gen kodiert für das herzspezifische Protein Troponin I (cTrop I). cTrop I stellt eine Komponente des kartdialen Troponinkomplexes dar.

Das MYH7 Gen kodiert für die ß-Myosin-Schwerkette welche den Hauptbestandteil der dicken Filamente der Herzmuskulatur darstellt und eine wesentliche Rolle bei der Muskelkontraktion spielt.

Das GLA Gen kodiert für die alpha Galaktosidase A. Die alpha-Galactosidase A (auch Melibidase) ist ein Enzym, das die Hydrolyse der glycosidischen Bindung von α-Galactopyranosiden katalysiert. Ist das Enzym nicht ausreichend vorhanden, kommt es zu einer Anreicherung der Glycosphingolipide, was schließlich zum Tod der Zelle führt.

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

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Literatur:

Ackermann MJ, et al.: HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channalopathies and cardiomyopathies. Europace 2011; 13: 1077 - 1109

Bishop DF, et al.: Structural organization of the human alpha-galactosidase A gene: further evidence for the absence of a 3' untranslated region. PNAS 1988; 85: 3903–3907

Calhoun DH, et al.: Fabry disease: isolation of a cDNA clone encoding human alpha-galactosidase A. PNAS 1985; 82: 7364–7368

Gomes AV, et al.: Mutations in human cardiac troponin I that are associated with restrictive cardiomyopathy affect basal ATPase activity and the calcium sensitivity of force development. J Biol Chem. 2005; 280: 30909-30915

Hoffmann B, Mayatepek, E: Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkannt. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106; 72–81.

Hoffmann B: Fabry disease: recent advances in pathology, diagnosis, treatment and monitoring. Orphanet J Rare Dis 2009; 4, 21.

Kaski JP, et al.: Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomer protein genes. Heart 2008; 94: 1478 - 1484

Kimura A et al. : "Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy". Nature Genetics 1997;  16: 379 – 382

Mogensen J, et al.: Assignment of the human cardiac troponin I gene (TNNI3) to chromosome 19q13.4 by radiation hybrid mapping". Cytogenetics and Cell Genetics 1998; 79: 272 - 273.

Mogensen J, Arbustini E: Restrictive cardiomyopathie. Curr Opin Cardiol 2009; 24: 1446 - 1456

Peddy SB, et al.: Infantile restrictive cardiomyopathy resulting from a mutation oft he cardiac troponin T gene. Pediatrics 2006; 117: 1830 – 1833

Pinto JR, et al.: A troponin T mutation that causes infantile restrictive cardiomyopathy increases Ca2+ sensitivity of force development and impairs the inhibitory properties of troponin. J Biol Chem 2008; 283: 2156 – 2166

Quiat D, et al: Concerted regulation of myofiber-specific gene expression and muscle performance by the transcriptional repressor Sox6. Pro Nat Acad SCi USA 2011; 108: 10196 – 10201

Schulze-Bahr E et al: Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen. Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie (DGPK). Kardiologie 2015; 9: 213-243

Whybra C, et al.: Klinische Manifestation des Morbus Fabry bei Kindern. Neuropädiatrie. 2005; 2: 44–48

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