Zotz | Klimas

Die Spezialisten für Humangenetik. Das Kompetenzzentrum für Medizinische Genetik.

Marfan- und die verwandten Loeys-Dietz-Syndrome Typ 1,2 & 3 


1896 erfolgte die Erstbeschreibung einer auffälligen skelettalen syndromalen Konstellation mit auffällig schlanken, langen Fingern (Arachnodaktylie = Spinnenfingrigkeit), Brustdeformität und Wirbelsäulenverkrümmung (Abb. 1) durch Antoine Marfan (1858–1942) die er an einem jungen Mädchen gefunden hatte. Die Betroffenen sind überdurchschnittlich groß, zeigen auffallend schmale Hände und Füße sowie meist auch Veränderungen am Auge u.a. eine starke Kurzsichtigkeit sowie Veränderungen des Linsenhalteapparates die das typische „Linsen-Schlottern“ zur Folge haben. Die Erkenntnis, dass dem Krankheitsbild auch Herz-Kreislauf- und Augenabnormalitäten zuzuordnen sind, stammt aus dem frühen 20. Jahrhundert. Bereits damals konnte für die betroffenen Patienten eine familiäre Häufung, bei der die Krankheiten auf die Hälfte der Nachkommen weitergegeben wird, gesichert und der Erbgang als autosomal dominante Weitervererbung gesichert werden. Ebenfalls aus den 30iger Jahren des letzten Jahrhunderts entstammt die Erkenntnis, dass die Ursache der Erkrankung einer Störung auf dem Chromosom 15 zugeordnet werden kann.

Marfan 1
Abb. 1: Familie  mit Marfan Syndrom

Marfan 2

Abb.2: Patientin mit Marfan Syndrom

 

Die physischen Veränderungen die das Marfan-Syndrom bei den Betroffenen hervorruft rühren von einer krankhaften Bindegewebsschwäche her für die ein gestörter Aufbau der Mikrofibrillen verantwortlich zu machen ist. Betroffen von der Störung sind neben Skelett und Bändern auch die Muskulatur. Besteht gleichzeitig eine Bindegewebsschwäche der Hauptschlagader (Aorta), kann diese sich früh erweitern (frühe Ausbildung einer Aortenektasie bzw.eines Aortenaneurysmas) und reißen (Aortendissektion oder Aortenruptur). Diese ungünstige Krankheitsentwicklung (Aortendissektion) tritt regelhaft bereits im 3. Lebensjahrzehnt, häufig aber auch schon früher auf. Ohne operative Stabilisierung der Aorta versterben die Patienten regelhaft in ihrem 4. Lebensjahrzehnt an den Folgen einer Aortendissektion. 


Die Ausprägung der Veränderungen ist von Organ zu Organ sehr unterschiedlich, bei einigen Patienten sind die körperlichen Stigmata sehr auffällig bei anderen nur rudimentär vorhanden. In der hohen Variabilität der Symptome liegt auch der Grund, warum die Diagnose bei viele Betroffenen erst sehr spät gestellt wird.

Dem Marfan-Syndrom verwandte Syndrome sind die Loeys-Dietz Syndrome 1 bis 3 und das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS). Beide Syndrome sind zusätzlich durch knöcherne Fehlbildungen wie der Kraniosynostose (LDS-1 und SGS), Gaumenspalten (LDS-1) und/oder einen vergrößerten Augenabstand (Hypertelorismus) (LDS-1 und SGS) gekennzeichnet. Das durchschnittliche Alter der Patienten mit Loeys-Dietz Syndrom zum Zeitpunkt des Aorten-(klappen-) Ersatzes beträgt lediglich 17 Jahre. Während sich die Aortenerkrankung beim LDS-1 besonders aggresiv zeigt fehlt diese bei einem Teil der Patienten mit SGS vollständig. Vom Marfan Syndrom sind schätzungsweise 3 von 10.000 bis 5 von 10.000 Personen der Bevölkerung betroffen (Inzidenz ca. 3 bis 5 : 10.000) und gehört damit nicht zu den seltenen Erbkrankheiten.

Die Ursache des Marfan-Syndroms ist eine Störung der Bildung der Mikrofibrillen. Sie wird durch Störungen im Fibrillin-1-Gen (FBN1-Gen) hervorgerufen, welches auf Chromosom 15q21.1 lokalisiert ist. Bei zwei Drittel der Betroffenen findet sich der o.a. autosomal dominante Erbgang, bei einem Drittel der Patienten wird die Erkrankung jedoch von einer Neumutation hervorgerufen, ohne dass zuvor andere enge Verwandte eine verdächtige Symptomatik gezeigt haben. Diese Patienten können die Erkrankung ebenso wie die Patienten mit familiärer Vorgeschichte mit einem autosomal dominanten Erbgang an ihre Kinder weitergeben, d.h. jedes zweite Kind einer/s Patientin/en mit Marfan-Syndrom leidet selbst an der Erkrankung.

Die dem Marfan Syndrom verwandten Loeys-Dietz-Syndrome (LDS) werden hingegen durch Mutationen im Transforming growth factor (TGF)- ß1-Rezeptor -Gen (TGFBR1-Gen: LDS-1), dem TGF-ß-2-Rezeptor (TGFBR2-Gen, LDS-2) oder dem SMAD3 Gen (LDS-3). SMADs sind „kleine Proteine (ca. 500 Aminosäuren lang) welche die hemmende Wirkung der TGFs auf den Zellzyklus (bei der Zellteilung) verstärken. All diese genetischen Störungen hemmen die TGF-ß-abhängige Signaltransduktion. Die Folge ist ein fehlerhafter Aufbau der elastischen Fasern. Die genetischen Störungen (Mutationen) des Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) liegen hingegen auf dem FBN1-Gen oder dem TGFBR2-Gen. Sowohl das Loeys-Dietz-Syndrome 1 bis 3 als auch das Shprintzen-Goldberg-Syndrom unterliegen einem autosomal dominanten Erbgang. Dies bedeutet, dass die Erkrankung von den Betroffenen auf die Hälfte seiner Nachkommen weitervererbt wird.

Der frühe Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen (Mutationen) bei einem mutmaßlich Betroffenen, die mit dem Marfan-Syndrom und seiner verwandten Syndrome (LDS und SGS) assoziiert sind, bestätigt die Diagnose und zieht eine engmaschige kardiologische Kontrolle sowie eine früh einsetzende präventive Medikamententherapie nach sich. Später nach Fortschreiten der Dilatation der Hauptschlagader zieht die Diagnose eine frühzeitige präventive Operation nach sich. Sie erlaubt aber auch die Identifikation der Nachkommen eines Erkrankten, welche von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind und die deshalb ebenfalls frühzeitig beginnend und in regelmäßigen Intervallen kardiologisch untersucht und präventiv behandelt werden sollen. Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei Patienten mit primären oder syndromalen Aortenaneurysmen mit einer Klasse I Empfehlung. Dies bedeutet, dass alle Patienten bei bestehendem Verdacht auf Marfan-Syndrom, wenn sie mit dem Ziel der Therapiesteuerung durchgeführt werden soll. Die genetische Testung wird auch für alle Nachkommen eines Betroffenen zur Abklärung, ob diese selbst von der Erkrankung betroffen sind mit einer Klasse I Empfehlung empfohlen.

 

Betroffene Gene:
Das FBN1 Gen kodiert für das ein Cystein-reiches Glykoprotein - Fibrillin-1 ein extrazelluläres Matrixprotein
Die TGFB1- und TGFB2 Gene kodieren für die Transformin growth factoren 1 (TGF beta 1) und 2 (TGF beta 2)
Die TGFBR1- und TGFBR2-Gene kodieren für die Transorming growth factor Rezeptoren 1 (TGF beta Rezeporen 1 und 2)
Das SMAD3 Gen kodiert für das SMAD3 Signalprotein. Die SMADs sind eine Gruppe structurverwandter Signalproteine Sie sind die wichtigsten Signalproteine der Transformin Growth Factor Beta Proteine welche das Zellwachstum regulieren.

 

 
Verantwortlicher Autor: D.C. Gulbatrennstrich

Abbildungen
Abb.1: http://slideplayer.org/slide/633184/1/images/1/Das+Marfan-Syndrom.jpg
Abb. 2: https://positiveexposure.org/wp-content/uploads/2015/06/IMG-8518.jpg

 

Literatur:

Albornoz G, et al.: Familial thoracic aortic aneurysms and dissection: incidence, modes of inheritance and phenotypic patterns. Ann thorac Surg 2006; 82: 1400 - 1405

Arslan-Kirchner M, et al.: Genetische Diagnostik beim Marfan-Syndrom und verwandten Erkrankungen. Dtsch. Ärzteblatt 2008; 105: 483 – 491

Attenhofer JCH, et al.: Medical treatment of aortic aneurysms in Marfan syndrome and other heritable conditions. Curr Cardiol Rev 2014;10:161–171.

Barrett PM, Topol EJ: The fibrillin-1 gene: unlocking new therapeutic pathways in cardiovascular disease". Heart. 2013; 99: 83–90

Baumgartner H, et al.: Guidelines fort he management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J 2013; 31: 2915 - 2957

Bergman R, Nevet MJ, Gescheidt-Shoshany H, Pimienta AL, Reinstein E. Atrophic skin patches with abnormal elastic fibers as a presenting sign of the MASS phenotype associated with mutation in the fibrillin 1 gene. JAMA Dermatology 2014; 150: 885–9.

Breckpot J et al.: Duplication of the TGFBR! Gene causes features of Loeys-Dietz syndrome. Eur J Med Genet 2010; 53: 408 – 410

Charbonneau NL, et al.:. In vivo studies of mutant fibrillin-1 microfibrils". J Biol Chem 2010; 285: 24943–55

Detaint D, et al.: Aortic dilatation pattern and rates in adults with bicuspid aortic valves: a comparative study with Marfan syndrome and degenerative aortopathy. Heart 2014; 100: 126 - 134

Dietz HC, et al.: Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991; 352: 337.

Emrich FC, et al.: Enhanced caspase activity contributes to aortic wall remodeling and early aneurysm development in a murine model of Marfan syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:146–154.

Erbel R, et al.: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases. Eur Heart J 2014; 35: 2873 - 2926

Groenink M, et al.: Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013; 34: 3491 - 3500

Habashi JP, et al.: Losartan and AT1 antagonist prevent aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006; 312: 117 - 121

Jain S, et al.: Causes and histopathology of ascending aortic disease in children and young adults. Cardiovasc Pathol 2011; 20: 15 – 25

Judge DP, Dietz HC: Marfan‘s syndrome. Lancet 2005; 366: 1965 – 1676

Kuzmik GA, et al.: Natural history of thoracic aortic aneurysms. J Vasc Surg 2012; 56: 565 - 571

Lacro RV, et al.: Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med 2014;371:2061–2071.

Loeys BL et al.: A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2007; 37: 275 – 281

Loeys BL, et al.: The revised Ghent nosology for the Marfan Syndrome. J Med Genet 2010; 47: 476 – 485

Luan Z, et al.: Statins inhibit secretion of metalloproteinases‐1, ‐2, ‐3, and ‐9 from vascular smooth muscle cells and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:769–775.

Maleszewski JJ, et al.: Histopathology findings in ascending aortas from individuals with Loeys-Dietz syndrome (LDS). Am J surg Pathol 2009; 33: 194 – 201

Martínez-Quintana E, et al.: A novel fibrillin 1 gene mutation leading to marfan syndrome with minimal cardiac features. Molecular Syndromology. 2014; 5: 236–40.

McLoughlin D, et al.: Pravastatin reduces Marfan aortic dilation. Circulation 2011;124:S168–S173.

Merk DR, et al.: miR‐29b participates in early aneurysm development in Marfan syndrome. Circ Res 2012; 110: 312–324.

Morris SA, et al.: increased vertebral tortuosity index is  associated with adverse outcomes in children and young adults with connective tissue disorders. Circulation 2011; 124: 388 - 396

Murdoch JL, Walker BA, Halpern BL, Kuzma JW, McKusick VA. Life expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. N Engl J Med 1972; 286: 804–808.

Pees C, et al.: usefullness of losartan on the size oft he ascending aorta in an unselected cohort of children, adolescents, and young adults with Marfan syndrome. Am J Cardiol 2013; 112: 1477 - 1483

Robinson PN, et al.: The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet 2006; 43: 769 - 787

Sato T, et al: Statins Reduce Thoracic Aortic Aneurysm Growth in Marfan Syndrome Mice via Inhibition of the Ras‐Induced ERK (Extracellular Signal‐Regulated Kinase) Signaling Pathway. In: J Am Heart Assoc  2018; 7: doi:10.1161/jaha.118.00854

Shores J, et al.: Progression of aortic dilatation and the benefit of long‐term β‐adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med 1994;330:1335–1341.

Singh KK, et al.: TGFBR1 and TGFBR2 mutations in patients with features of Marfan syndrome and loeys-Dietz syndrome. Hum Mutat 2006; 27: 770 - 777

Sthenteneur C, et al.: Identification of 23 TGFBR2 and 6 TGFBR 1 gene mutations and genotype investigations in 457 patients with Marfan syndrome type I and II, Loeys-Ditz syndrome and related disorders. Hum Mutat 2008; 29: E284 – E295

Van de Laar IM, et al.: Mutations in the SMAD3 cause a syndromic form of aortic aneurysm and dissection with early-onset osteoarthritis. Nat Genet 2011; 43: 121 - 126 Van de Laar IM, et al.: Phenotypic spectrum oft he SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome J Med Genet 2012; 49: 47 – 57

Von Kodolitsch Y, Robinson PN. Marfan syndrome: an update of genetics, medical and surgical management". Heart.2007; 93: 755–60

Wang L, et al.: Mutations in Myosin light chain kinase cause familial aortic dissection. Am J Hum Genet 2010; 87: 701 – 707

Wischmeijer A, et al.: Thoracic aortic aneurysm in infancy in aneurysms-osteoarthrits syndrome due to a novel SMAD3 mutation: furhter delineation oft he phenotype. Am J. Med Genet A 2013; 161A: 1028 - 1035

 

 

Gerinnungssprechstunde

Sprechstunde für Patienten
Terminvergabe, Anfahrt und Kontakt
 

Adresse
Sprechstunde Düsseldorf
Immermannstr. 65A
40210 Düsseldorf

Sprechstunde Köln
Bonner Str. 178
50968 Köln

Sprechstunde Aachen
Theaterplatz 6-12
52062 Aachen
Kontakt
Sprechstunde Düsseldorf
Telefon: 0211 17 546 60
Sprechstunde Köln
Telefon: 0221 94 20 130
Sprechstunde Aachen
Telefon: 0241 99 77 57 0
Sprechstunde Essen
Telefon: 0201 87 89 27 20
Sprechstunde Limburg
Telefon: 06431 90 88 60 0
Sprechstunde Wiesbaden
Telefon: 0611 447 685 85

info@zotzklimas.de

Humangenetische Sprechstunde

Sprechstunde für Patienten
Terminvergabe, Anfahrt und Kontakt
   

Adresse
Sprechstunde Düsseldorf
Immermannstr. 65A
40210 Düsseldorf

Sprechstunde Köln
Bonner Straße 178
50968 Köln

Sprechstunde Aachen
Theaterplatz 6-12
52062 Aachen
Kontakt
Sprechstunde Düsseldorf
Telefon: 0211 27 101 116
Sprechstunde Köln
Telefon: 0221 94 20 13 0
Sprechstunde Aachen
Telefon: 0241 99 77 57 0
Sprechstunde Zweigstelle Duisburg
Telefon: 0211 30 35 578
Sprechstunde Zweigstelle Krefeld
Telefon: 0211 30 35 578
Sprechstunde Zweigstelle Mönchengladbach-Rheydt
Telefon: 0221 94 20 13 0

genetik@zotzklimas.de

Laboratoriumsmedizin

Fachärzte für Laboratoriumsmedizin &
Transfusionsmedizin - Hämostaseologie

Adresse
Immermannstr. 65A
40210 Düsseldorf
Anfahrt
Kontakt
Telefon: 0211 27 101 0
Telefax: 0211 27 101 1355
info@zotzklimas.de