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Das Long-QT-Syndrom (LQTS) ist durch eine Verlängerung der Repolarisationszeit der Herzmuskuatur charakterisiert. Im EKG findet man typischerweise eine stark verlängerte (frequenzkorrigierte) QT-Zeit (die QTc-Zeit ist der Abstand zwischen Beginn des Kammerkomplexes und Beendigung der T-Welle nach rechnerischer Korrektur auf eine Standard-Herzfrequenz von 60/min). Bei Männern spricht man von einem Long QT-Syndrom wenn die QTc-Zeit > 450msec und bei Frauen > 470 msec beträgt). Die Verlängerung der QTc-Zeit beruht auf der Verlängerung der Repolarisationszeit der Herzenmuskulatur. Gleichzeitig mit der verlängerten Repolarisationszeit wird die vulnerable Periode (d.h. die für die Entstehung von Arrhythmien empfindliche Periode) stark verlängert. Spontan auftretende Depolarisationen des Herzens (ventrikuläre Extrasystolen) können damit sehr viel leichter (und häufiger) als bei nicht betroffenen Personen eine bedrohliche Herzrhythmusstörung bis hin zum plötzlichen Herztod auslösen (man spricht von der Vergrößerung des vulnerablen Substrats) Typisch für das Long-QT-Syndrom sind Tachykardien vom Typ der „Torsade de point“-Tachykardie, einem Typ der Tachykardie, bei dem der Kammerkomplex im EKG seine Größe und Ausrichtung (Amplitude und Richtung des Vektors) ständig verändert und der besonders leicht in Kammerflimmern und damit einhergehend in einen funktionellen Herzstillstand degenerieren kann (Abb.1).

Long QT 1

Abb.1: „Torsade de pointes“ Tachykardie bei einem Patient auf der Intensivstation. Die Torsade wird von einer Extrasystole ausgelöst und durch Defibrillation beendet

 

Im EKG werden insbesondere drei unterschiedliche Typen der QT-Zeit-Verlängerung unterschieden (Abb.2). Das LQT1 imponiert durch eine hohe, breitbasige T-Welle, das LQT2 fällt durch eine gekerbte T Welle und das LQT3 durch eine lange isoelektrische ST-Strecke auf.

Long QT 2

Abb.2: Long-QT Syndrom Typ 1 – 3: Als geschlechtsabhängige Normwerte gelten < 450 ms für Männer und < 470 ms für Frauen.  Die verwendeten Normalwerte für das QT-Intervall gelten nur bei QRS-Dauer <120 ms. Das Long-QT-Syndrom ist zusätzlich zur abnormen QTc-Verlängerung durch eine Veränderungen der T-Wellen-Morphologie gekennzeichnet [Modifiziert nach Haverkamp W: FOKUS-EKG: EKG-Wissen für die Praxis (https://www.fokus-ekg.de/)

 

Sobald die Erregungsausbreitung im EKG verlängert ist wird die Repolarisationsdauer und damit die QT Zeit in gleichem Maße verlängert. Der QRS-Komplex hat typischerweise eine Dauer von 80msec. Eine Verlängerung der Erregungsausbreitung mit Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG auf > 120msec. findet sich regelhaft bei Schenkelblockbildern, bei denen die unterschiedlichen Teile des Herzens nicht mehr zeitgleich sondern nacheinander und unterschiedlich schnell erregt werden. Die QT-Zeit ist in diesen Fällen nicht mehr verwertbar. Nur bei einer QRS-Dauer < 120msec und nach Ausschluss einer sekundären Ursache der QT-Zeit-Verlängerung (s.o.) ist der Verdacht auf das Vorliegenden Long-QT-Syndroms somit gerechtfertigt.

Die sekundäre Verlängerung der QTc-Zeit kann darüber hinaus ebenfalls von unterschiedlichen, nicht genetische bedingten, sekundären Ursachen hervorgerufen werden. Die häufigste und wichtigste sekundäre Ursache einer QTc-Zeit-Verlängerung ist das Vorliegen einer Hypokaliämie (Kalium im Blut vermindert) oder das Vorliegen einer Hypocalcämie (Verminderung des Calcium im Blut). Auch die Einnahme von Antiarrhythmika welche das Aktionspotential verlängernd wie beispielsweise eines Antiarrhytmikum der Klasse Ia (chinidinartige Antiarrhythmika z.B. Chinidin, Ajmalin oder Disopyramid etc.) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron oder Sotalol etc.) kann für eine Verlängerung der QTc-Zeit verantwortlich sein. Weitere medikamentöse Ursachen einer sekundär verlängerten QTc-Zeit sind Antibiotika wie die Klasse der Makrolide (z.B. Erythromycin oder Clarithromycin) oder Gyrasehemmer (z.B. Ciprofloxacin oder Ofloxacin), Trimethoprim-Sulfamethoxazol, einige Antihistaminika, viele Psychopharmaka wie beispielsweise Neuroleptika (z.B. Amitryptilin, Mirtazapin oder Sertralin etc.), Parkinson- und Anti-Malaria-Mittel, bestimmte Röntgenkontrastmittel und verschiedene Opioide. Nur bei einer QRS-Dauer < 120msec und nach Ausschluss einer solchen sekundären Ursache der QTc-Zeit-Verlängerung ist der Verdacht auf das Vorliegenden eines hereditären Long-QT-Syndroms gerechtfertigt.

Die Wahrscheinlichkeit, dass eine familiäre Form des Long-QT-Syndroms vorliegt lässt sich durch Vortestung mittels des Long-QT-Risiko-Score zusätzlich erhöhen (Tab. 1). Andererseits ist die QTc-Zeit im EKG unter Belastungen (vs. Ruhebedingungen) stark variabel. Bei bis zu einem Viertel der Patienten mit Long-QT-Syndrom und entsprechender familiärer Belastung ist das Ruhe-EKG vollständig unauffällig. Bei diesen Patienten kann alleine die genetische Testung mit Nachweis für das Long-QT-Syndrom typischer genetischer Mutationen Aufschluss über die arrhythmogene Gefährdung der Patienten geben.

Long QT 3

Tab. 1: Score zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit eines hereditären LQT-Syndroms nach Schwartz. Bei einem Score von 1 besteht eine geringe, bei einem Score bis 3 eine mittlere, ab einem Score von 4 eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Long-QT-Syndroms. [Modifiziert nach Schwartz PJ 1993]

 

Vom Long-QT-Syndrom betroffene Patienten sind in der Regel bis zum Auftreten des ersten kritischen Herrhythmusereignis vollständig asymptomatisch. Die wenigen symptomatischen Patienten berichten i.d.R. über plötzlich auftretende Schwindelattacken. Häufig ist der plötzliche Herztod das erste Symptom der Erkrankung. Die für alle Symptome ursächlichen Arrhythmien treten typischerweise ohne vorankündigende Symptome während oder in der Folge von körperlichen Belastungen auf. Die Erkrankung wird in der Regel im 3. und 4. Lebensjahrzehnt manifest, kann jedoch auch bereits im Kindes- oder Jugendlichenalter auftreten und zum Tode führen. Plötzliche Herztode junger, scheinbar gesunder Menschen (z.B. Sportler) sind sehr häufig auf das Vorliegen eines Long-QT-Syndrom zurückzuführen. Ebenso kann wahrscheinlich ein wesentlicher Anteil der Kinder mit plötzlichem Kindstod auf das Vorliegen eines Long-QT-Syndroms zurückgeführt werden. Nach dem ersten kardialen Ereignis versterben ca. 50% der Patienten ohne Behandlung innerhalb der nächsten 5 Jahre.

Das Long-QT-Syndrom gehört mit einer Häufigkeit von 1 – 2 : 100.000 in der Allgemeinbevölkerung zu den eher selteneren erblichen Herzrhythmusstörungen. Andererseits kann bei durchschnittlich 1 : 5.000 bis 1:15.000 der lebend Geborenen ein Long-QT-Syndrom nachgewiesen werden. Es wird auch als Romano-Ward-Syndrom bezeichnet. Nach kann bei 3 von 4 Patienten, bei denen nach Absetzen aller möglicherweise ursächlichen Medikamente im EKG-Nachweis eine QTc-Verlängerung verbleibt, d.h. bei 75%, die molekulare Ursache des Long-QT-Syndrom gesichert werden. Betroffen sind vorrangig „loss of function“ Mutationen in für den Kaliumkanal kodierenden Genen [KCNQ1 (LQTS1, ca. 45%), KCNH2 (LQTS2, ca. 30%),] und die „gain of function“ Mutationen des Natriumkanals SCN5A (LQTS3, ca. 15%). Weitere seltene dominant vererbte Mutationen des Kaliumkanals sind ANK2 (LQTS4), KCNE1 (LQTS5, ca. 3%) KCNE2 (LQTS6, ca. 1%) KCNJ2 (LQTS7), KCNE3 (LQTS12)]. Daneben können Mutationen im Gen des Natriumkanal SCN4B (LQTS10), des Caveolin-Gens CAV3 (QTS 9) oder Syntrophin-Gens SNTA1 (LQTS12) den Phänotyp eines Long-QT-Syndroms zeigen. Sie alle unterliegen einem autosomal dominanten Erbgang, d.h. die betroffenen (Index-) Patienten vererben die Erkrankung an die Hälfte Ihrer Kinder weiter.

Daneben existieren auch noch autosomal rezessiv vererbte Mutationen des Kaliumkanals welche ebenfalls den klinischen Phänotyp des Long-QT-Syndrom verursachen können. Solche rezessiv vererbten Formen des Long-QT-Syndroms sind KCNE1 (JLN1) und (JLN2). Ca. 6-7% der Long-QT-Patienten sind von diesen beiden rezessiven Mutationen (insbesondere JLN2) betroffen. Die Mutation des KCNQ1 Gens codiert für die Alpha-Untereinheit der kardialen spannungsabhängigen KVLQT1-Kaliumkanäle und der Kaliumkanäle der Stria vascularis des Innenohrs und ist daher häufig mit einer Erkrankung des Gehörs vergesellschaftet (Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom). Bei autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen leiden Merkmalsträger nur dann an Symptomen, wenn beide Elternteile, Vater wie Mutter, die Mutation mit ihrem Erbgut an den Merkmalsträger weitergegeben haben (homozygote Träger) damit sind statistisch ca. 25% (1/4) der Nachkommen 1. Grades ebenfalls von der Erkrankung betroffen, die heterozygot betroffenen Nachkommen (50%) bleiben hingegen asymptomatisch vererben die Anlage aber an die Hälfte Ihrer Kinder weiter. Solche Konstellationen kommen weitgehend nur in Familien vor, bei denen zwischen den Ehepartnern ein hoher Verwandschaftsgrad (in aufsteigender Linie) besteht. Der Erbgang der seltenen HER Mutation ist dagegen bisher aufgeklärt.

Der Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen (Mutationen) bei einem betroffenen Patienten ermöglicht eine präventive Behandlung der Betroffenen. Bei Dreiviertel (75%) der Patienten mit Long-QT-Syndrom lassen sich durch konsequente Medikamententherapie (hochdosierte ß-Blocker-Therapie) schwerwiegende Herzrhythmusstörungen vermeiden bzw. bei deren Versagen deren Konsequenzen durch präventive Impantation eines automatischen implantierbaren Defibrillators (AID) verhindern. Darüber hinaus erlaubt die Gendiagnostik die Identifikation der Nachkommen welche von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind und diese von den nicht betroffenen Nachkommen, die sich keine Sorgen machen müssen, zu unterscheiden. Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei Long-QT-Syndrom mit einer Klasse I Empfehlung. Damit wird die genetische Anlagendiagnostik (Heterozygotendiagnostik) bei allen Patienten mit Long-QT Syndrom empfohlen, wenn die Gendiagnostik mit dem Ziel der durchgeführt wird um die molekulare Ursache der Erkrankung und die klinische Behandelbarkeit zu klären. Die genetische Diagnostik wird darüber hinaus von der DGK auch zur Klärung einer Überträgerschaft auf die Nachkommen empfohlen. Immer wenn ein krankmachender Gen-Locus identifiziert wurde (Nachweis des krank-machenden Gens) sollte im Anschluss und im Sinne einer Stufendiagnostik eine Sequenzierung dieses Gens zur Festlegung des genauen Genorts und der Mutation durchgeführt werden.

 

Gene welche mit dem Long-QT-Syndrom assoziiert sind:

Die KCN Gene kodieren für die Familie der „Voltage-gated Kalium-Kanal Untereinheiten.

Das SCN5A Gen kodiert  für die „Tetrodotoxin-resistant voltage-gated Natrium-Kanal NaV1.5 Untereinheit (NaV1.5NA) eine integrales Membranprotein das überwiegend in Herzmuskelzellen gefunden wird. NaV1.5NA vermittelt den schnellen Einstrom der Na+-Ions (INa) in die Herzmuskelzelle welche zur schnellen Depolarisation im Rahmen des Aktionspotentials (Aufstrich-Potential) führt.

Das SCN4A Gen kodiert für die alpha Untereinheit des Natriumkanals.

Das ANK2 Gen kodiert für das Ankyrin 2. Ankyrin 2 ist ein Mitglied der Familie der Ankyrine. Ankyrine ist für die Stabilität des „Na/Ca Austauschers 1 in den Kardiomyozyten verantwortlich. Es gibt verschiedene Transcriptionsvarianten des Ankyrin 2 Varianten die unterschiedliche Ankyrin-Isoformen entsprechen

Das CAV3 Gen kodiert für das Protein Caveolin-3. Caveolin-3 ist ein integrales Membranprotein und als solches wichtiger Bestandteil der Caveolae der Membranen and vermittelt die Rezeptor-unabhängige Endozytose. Caveoline sind innerhalb der Caveolae Strukturproteine welche die Signal-Proteine einzelnen Kompartementen zuordnen und darin konzentrieren.

Das SNTA1 Gen kodiert für das alpha-1-Syntrophin. Alpha-1-Syntrophin ist die häufigste Isoform der Familie der Syntrophine. Die PDZ Domäne des Syntrophin-α1(SNTA1) der Herzmuskelzellen bindet an die C-terminale Domäne des kardialen „Voltage-gated Natrium-Kanals (SkM2) welcher die Aktivität der Ionen-kanäle verändert und so u.a. das Long-QT-Syndrom verursachen kann.

 

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