Zotz | Klimas

Die Spezialisten für Humangenetik. Das Kompetenzzentrum für Medizinische Genetik.

Bei der Chromosomenanalyse werden die Chromosomen, die Träger der Erbinformation, 
im Mikroskop sichtbar gemacht und untersucht. Bei dieser Untersuchung wird der gesamte 
Chromosomensatz des Menschen dargestellt. Dadurch können sowohl Abweichungen von 
der normalen Chromosomenzahl (wie z.B. Trisomien) als auch grobe Veränderungen der
Chromosomenstruktur nachgewiesen werden. Chromosomale Aberrationen, d.h. licht-
mikroskopisch sichtbare Veränderungen, sind für 0,5 - 1 % aller angeborenen Fehlbildungen 
verantwortlich. Die Dauer der Analyse kann aufgrund der unterschiedlichen Wachstumszeiten 
bei Zellkulturen variieren.

Um den Chromosomensatz eines ungeborenen Kindes festzustellen, kann eine Chromo-
somenanalyse an Chorionzotten, Fruchtwasserzellen oder Nabelschnurblut durchgeführt 
werden. Zur Entnahme der Zellen wird entweder eine Chorionzottenbiopsie, eine Frucht-
wasserentnahme (Amniozentese) oder eine Blutentnahme aus der Nabelschnur
(Cordozentese)vorgenommen. Die Entscheidung, welches Verfahren durchgeführt werden
soll, richtet sich nach der jeweiligen individuellen Fragestellung und dem Schwanger-
schaftsalter.

Indikationen für eine pränatale Diagnostik:

Indikationen für eine Chromosomenanalyse aus Chorionzottenmaterial/Fruchtwasser:
Verdacht auf eine Chromosomenstörung | Erhöhtes Alter der Mutter | Vorheriges Kind 
mit Chromosomenstörungen | Balancierte Chromosomentranslokationen bei einem 
Elternteil | Auffälliger Ultraschallbefund | Auffälliges Ersttrimesterscreening | Auffälliger 
Triple-Test. 

 

Chromosomenanalysen

Chromosomenanalyse aus Blut

Durch die Lymphozytenkulturen können die meisten Chromosomenstörungen mit großer
Sicherheit ausgeschlossen werden. 
Allerdings werden Strukturbesonderheiten der Chromosomen bei jeder Analyse nur im 
Rahmen der angegebenen Bandenauflösung erkannt. Veränderungen, deren Größe unter-
halb der mikroskopischen Auflösung liegen, können daher nicht diagnostiziert werden. Für
kleinere Veränderung außerhalb des lichtmikroskopischen Bereiches bieten wir noch die
Microdeletions-Syndrom-Analyse an.
Die Kosten für eine Chromosomenanalyse übernehmen in aller Regel die Krankenkassen.


Indikationen: Körperliche und/oder geistige Entwicklungsverzögerung, Dysmorphiezeichen, 
Fehlbildungen, Fehlgeburten, Totgeburten, Fertilitätsstörungen, bekannte Chromosomen- 
störung in der Familie.

Benötigtes Material:
5-10 ml Blut in Lithium-Heparin Röhrchen.

Dauer der Untersuchung: ca. 10 Tage. Dringende Fälle: 3-5 Tage.

 

Chromosomenanalyse aus Fibroblasten

Hautbiopsien können in unserer Praxis entnommen oder in sterilem Medium zugeschickt 
werden. Das Medium für den Transport kann zugesandt werden.

Dauer der Untersuchung: ca. 14 Tage.

 

Chromosomenanalysen aus Fruchtwasser

Die zytogenetische Fruchtwasseranalyse ist nach wie vor die meist verbreitete Untersuch-
ungsmethode für die Frauen und Paare, die einen sicheren Ausschluss von Trisomien und 
anderen Chromosomenanomalien wünschen

Um den Patientinnen die Wartezeit zu erleichtern, bieten wir einen Schnelltest (FISH oder
PCR) an. Dieser ermöglicht innerhalb eines Arbeitstages einen verlässlichen numerischen 
Befund für die Chromosomen 21, 18 und 13. 
Zum weitestmöglichen Ausschluss von Neuralrohrdefekten ist die Bestimmung von 
Alpha-1-Fetoprotein (AFP) und der neurospezifischen Acetylcholinesterase (AChE) aus 
Fruchtwasser obligatorisch.

Fruchtwasser kann auch zur gezielten Suche nach familiär bekannten genetischen Er-
krankungen herangezogen werden. Da die Amnionzellen für eine DNA-Analyse zunächst 
noch angezüchtet werden müssen, dauert die Bearbeitung jedoch länger als bei einer 
DNA-Analyse aus Chorionzotten.
Die Kosten für eine Chromosomenanalyse übernehmen in aller Regel die Krankenkassen.

Indikationen für eine Chromosomenanalyse aus Chorionzottenmaterial/Fruchtwasser:
Verdacht auf eine Chromosomenstörung | Erhöhtes Alter der Mutter | Vorheriges Kind 
mit Chromosomenstörungen | Balancierte Chromosomentranslokationen bei einem 
Elternteil | Auffälliger Ultraschallbefund | Auffälliges Ersttrimesterscreening | Auffälliger 
Triple-Test.

Fruchtwasserproben können ab Beginn der 14. Schwangerschaftswoche zur zytogene-
tischen Diagnostik eingesandt werden.

Benötigtes Material: ca. 15 ml Fruchtwasser in der Spritze belassen, 
Raumtemperatur.
Probenanmeldung per fon | fax
(0241 - 99775700 | 0241 - 99775720)

Dauer der Untersuchung: ca. 8 Tage.

AFP-, AChE-Bestimmung aus Fruchtwasser
Diese Untersuchung wird in einem mit uns kooperierenden Labor durchgeführt.

 

Chromosomenanalysen aus Chorionzotten

Eine Chorionzottenbiopsie kann schon ab der 10. Schwangerschaftswoche durchgeführt 
werden. Sie gibt einen frühzeitigen sicheren Ausschluss von Chromosomenanomalien. 
Besonders wichtig ist die rasche Abklärung eines auffälligen Befundes aus dem Erst-
trimester-Screening. Eine Direktpräparation zeigt schon bereits am nächsten Tag ein vor-
läufiges Ergebnis. Eine Langzeitkultur zeigt nach ca. 10 Tagen einen endgültigen Chromo-
somenbefund. Der frühe Untersuchungszeitpunkt und die schnelle Verfügbarkeit eines 
ersten, vorläufigen Befundes sind die wesentlichen Vorteile der Chorionzottenbiopsie 
gegenüber der Fruchtwasseruntersuchung.

Bei Bedarf kann auch aus Chorionzottenmaterial bei bekannten familiären Erkrankungen 
eine gezielte DNA-Analyse durchgeführt werden. Jeder Punktion sollte eine humangene-
tische Beratung sowie eine sorgfältige Sonographie voraus gehen.

Die Kosten für eine Chromosomenanalyse übernehmen in aller Regel die Krankenkassen.

Indikationen für eine Chromosomenanalyse aus Chorionzottenmaterial/Fruchtwasser:
Verdacht auf eine Chromosomenstörung | Erhöhtes Alter der Mutter | Vorheriges Kind 
mit Chromosomenstörungen | Balancierte Chromosomentranslokationen bei einem 
Elternteil | Auffälliger Ultraschallbefund | Auffälliges Ersttrimesterscreening | Auffälliger 
Triple-Test.

 

Chromosomenanalysen aus Nabelschnurblut

Cordozentesen sind etwa ab der 18.-20. Schwangerschaftswoche möglich.
Benötigtes Material: 1-2ml fetales Blut im Lithium-Heparin Röhrchen.

Dauer der Untersuchung: 2-3 Tage.

Um eine mütterliche Kontamination auszuschließen, wird ein DNA-Test durchgeführt. 
Dazu benötigen wir 5-10 ml EDTA-Blut der Mutter .
Probenanmeldung per fon | fax
(0241 - 99775700 | 0241 - 99775720)

Die Befundmitteilung erfolgt umgehend, auf Wunsch per Telefon und Fax. 

Zytogenetische Untersuchungen/ Chromosomenanalysen

Postnatal aus: Blut oder Fibroblasten, z. B. Haut

Pränatal aus: Fruchtwasserzellen, Chorionzotten (CVS), Nabelschnurblut, 
Abortmaterial

Die genetische Untersuchung von Fetalblut aus der Nabelschnur ist ab der 18. Schwan-
gerschaftswoche möglich. Sie kann notwendig sein, wenn z.B. bei einer Ultraschallunter-
suchung Auffälligkeiten festgestellt wurden oder um einen kontrollbedürftigen Chromo-
somenbefund abzuklären, der an Fruchtwasserzellen erhoben wurde.
Die Kosten für eine Chromosomenanalyse übernehmen in aller Regel die Krankenkassen.

 

Pränataler Schnelltest

Im Rahmen einer pränatalen Untersuchung ist ein möglichst frühzeitig vorliegendes 
Ergebnis von wesentlicher Bedeutung. Dabei sind die so genannten "pränatalen Schnell-
tests" an unkultivierten Fruchtwasserzellen im 2. Trimenon einer Schwangerschaft sehr 
sichere Untersuchungsmethode. Über 99% aller durchgeführten Untersuchungen liefern 
ein eindeutig interpretierbares Ergebnis. Dieser Test dient dem Nachweis bzw. Aus-
schluss der häufigsten autosomalen Trisomien und möglicher numerischer gonosomaler 
Aberrationen. 
Hierfür bieten wir Ihnen zwei verschiedene Techniken an. Zum einen die Fluoreszenz-
in-situ-Hybridisierung (FISH) und zum anderen die Polymerasekettenreaktion (PCR).
Des Weiteren bieten wir den "pränatalen Schnelltest" auch für Nabelschnurblut an. Zum 
Ausschluss bzw. Nachweis einer mütterlichen Kontamination des Untersuchungsma-
terials wird ein Kontaminationsausschluß durchgeführt. Dazu brauchen wir EDTA Blut 
der Mutter.

Mit beiden vorgeburtlichen Schnelltests (PCR-Schnelltest und FISH-Schnelltest) können 
etwa 85% aller klinisch relevanten Chromosomenstörungen festgestellt werden, wobei 
die häufigsten die Trisomie 21 (=Down-Syndrom), die Trisomie 18 (=Edwards-Syndrom),
die Trisomie 13 (=Pätau-Syndrom) sowie zahlenmäßige Veränderungen der Geschlechts-
chromosomen sind. Bei Mosaiken ist die diagnostische Aussagekraft des Tests einge-
schränkt. Zellmosaike der analysierten Chromosomen können in der Regel nur im FISH-
basierenden Test erfasst werden. Eine Aussage über alle anderen Chromosomen sowie
über Veränderungen in der Struktur der Chromosomen ist mit beiden Schnelltests nicht
möglich. Deshalb muss für die endgültige Beurteilung das Ergebnis der Chromosomen-
analyse aus den Fruchtwasserzellen abgewartet werden.

Indikationen für eine Chromosomenanalyse aus Chorionzottenmaterial/Fruchtwasser:
Verdacht auf eine Chromosomenstörung | Erhöhtes Alter der Mutter | Vorheriges Kind 
mit Chromosomenstörungen | Balancierte Chromosomentranslokationen bei einem 
Elternteil | Auffälliger Ultraschallbefund | Auffälliges Ersttrimesterscreening | Auffälliger 
Triple-Test.

Material: 2-3 ml der Fruchtwasserprobe; 1-2 ml der Nabelschnurblutprobe

Dauer: 5 Stunden nach Eingang der Probe im Labor

 

Mikrodeletionssyndrome

Mikrodeletionssyndrome sind genetische Erkrankungen, die durch einen minimalen 
DNA-Stückverlust auf einem Chromosom entstehen. Im Rahmen der konventionellen 
Chromosomenanalyse werden diese Fehlbildungretardierungssyndrome auf Grund
ihrer geringen Größe nicht erfasst. Bei der routinemäßigen Chromosomenanalyse wird 
mit lichtmikroskopisch interpretierbarer Bänderung eine Auflösung von bis zu 550 Banden
pro haploidem Chromosomensatz angestrebt. Das entspricht einer Auflösungsgrenze 
von ca. 5-7 Mb.
Bei Mikrodeletionen beträgt die Deletionsgröße 1-5 Mb, die lichtmikroskopisch meist nicht 
mehr darstellbar sind.
Bei der Mikrodeletionsdignostik mit FISH werden DNA-Abschnitte von 50-500 kb als Sonden 
eingesetzt,um chromosomale Regionen klinisch auffälliger Patienten zu diagnostizieren. 
Das Auftreten von Mikrodeletionssyndromen ist sporadisch und betrifft beide Geschlechter
gleichermaßen. 
Das Wiederholungsrisiko beträgt bei einem Normalbefund der Eltern wegen eines
Keimzellenmosaiks ca. 1 %. Durch die Einführung der High-Resolution-Techniken und der
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) können Mikrodeletionen nachgewiesen werden.
Patienten mit Mikrodeletionssyndromen sind phänotypisch auffällig, so dass in den meisten 
Fällen
eine klinische Verdachtsdiagnose (z.B. Verdacht auf Cri-du-chat-Syndrom) besteht.
Mikrodeletionssyndrome sind oft sehr variabel in ihrer Ausprägung und Häufigkeit.
Viele Mikrodeletionssyndrome werden auch als Contiguous-Gen-Syndrome bezeichnet, da
die Symptome durch den Verlust mehrerer im Deletionsbereich liegender Gene verursacht
wird. Im nachfolgenden Beitrag werden wichtige Mikrodeletionssyndrome dargestellt.

 

FISH-Diagnostik

In diesem Test lagern sich DNA-Sonden direkt an spezifische Regionen der zuvor genannten
Chromosomen in Interphasekernen nativer kindlicher Zellen an (Hybridisierung). Der 
Nachweis (Detektion) der gebundenen DNA-Sonde erfolgt durch einen gekoppelten Fluo-
reszenzfarbstoff, welcher nach entsprechender Anregung im Fluoreszenzmikroskop als
fluoreszierender Punkt (einem sogenannten Signal) sichtbar wird. Hohe diagnostische
Sicherheit, schnelle Verfügbarkeit eines vorläufigen Befundes für die häufigsten numerischen Chromsomenaberrationen sind die Vorteile eines Schnelltestes (FISH). Die Anzahl aller
anderen, wesentlich selteneren numerischen Chromosomenaberrationen wird in der 
Karyotypisierung der Langzeitkultur ermittelt, im Rahmen derer auch die strukturelle Analyse
der Chromosomen erfolgt.
Der FISH-Schnelltest erfolgt daher nur in Verbindung mit der Chromosomenanalyse aus der Fruchtwasserzellkultur.

Z.Zt. wird der Schnelltest nur in Ausnahmefällen von den Krankenkassen übernommen.
In der Regel müssen die Patientinnen aber die Kosten in Höhe von 130 Euro selber tragen.

Material: 2-3 ml Fruchtwasser

 

Subtelomer Diagnostik

Indikationen

Die folgenden Voraussetzungen sollten bei Patienten für eine Subtelomeranalyse erfüllt sein:

Moderate bis schwere mentale Retardierung (IQ < 70) und wenigstens zwei 
der folgenden Kriterien:

  1. Positive Familienvorgeschichte für mentale Retardierung
  2. Pränatale oder postnatale Wachstumsretardierung
  3. Postnatale Wachstums-Störungen (z. B. Mikro- oder Makrozephalus)
  4. Faziale Dysmorphien (z. B. Hypertelorismus, Nasen- oder Ohrenanomalien)
  5. Kongenitale Anomalien (z. B. Hand- oder Herzanomalien, Hypospadie oder Kryptorchismus)
  6. Verhaltensauffälligkeiten (Hyperaktivität, Aggression)
  7. Krampfanfälle


Falls Ihre Patienten o. g. Kriterien erfüllen, können Sie uns 5 - 10 ml Heparin-Blut mit dem
Auftrag “Subtelomeranalyse” zuschicken. Entsprechende Heparin-Röhrchen können 
Ihnen zugesandt werden.


Chromosomentelomere sind DNA-Proteinkomplexe, die eine wichtige biologische Rolle
innehaben und sich am Ende der Chromosomen befinden. Jedes Telomer besitzt 3 - 20 
Kb repetitive DNA-Sequenzen.

Veränderungen und Imbalancen in Subtelomerregionen, wie z. B. Mikrodeletionen oder
Mikroduplikationen, sind nicht zu erkennen mit konventionellen zytogenetischen Methoden 
(Bandenniveau 400 - 550), sind aber in 8 - 10% der Fälle Ursache für eine mentale Retardie-
rung mit dysmorpher Symptomatik.

Unter Verwendung von Subtelomer-FISH-Proben konnte man also bei 8 - 10 % der Patienten 
mit mentaler Retardierung, Entwicklungsverzögerungen und angeborenen Störungen mit 
unbekannter Äthiologie eine Veränderung feststellen. Dies bedeutet, dass die Anomalien der 
Subtelomerregionen die zweithäufigste Ursache für mentale Retardierungen nach dem 
Down-Syndrom sind. Bei der Subtelomerdiagnostik werdenalle Chromosomenbereiche 
auf das Vorhandensein einer partiellen Monosomie oder Trisomie untersucht.Die Subtelomer-
diagnostik kann einerseits für die Abklärung einer Erkrankung bei einem Patienten wichtig
sein, andererseits aber auch für die weitere Familienplanung von Eltern und auch weiterer 
Verwandter.

Die humangenetischen Leistungen belasten ihr Budget nicht, da sie nicht dem Kapitel 0
(Labor), sondern dem Kapitel P angehören.

 

Array-CGH

Was ist eine ARRAY-CGH?

Postnatale Array CGH-Diagnostik
Die Analyse des Genoms durch eine Microarray-basierte komparative genomische Hybridisierung (ARRAY-CGH) stellt eine erhebliche Erweiterung der üblichen zytogenetischen Untersuchungen dar. Verfügbar ist das Verfahren seit Ende der 90er Jahre, eine weitere Verbreitung, sowohl der Verfügbarkeit also auch des Indikationsspektrums, erreichte es im Verlauf des letzten Jahrzehnts.

Entscheidend ist dafür zum einen die exaktere Lage- und Größenbestimmung der chromosomalen Defekte im Vergleich zur konventionellen Chromsomenanalyse und die ständig verbesserte Interpretierbarkeit der resultierenden Befunde.

Mit der Array-CGH sind chromosomale Defekte im gesamten Genom in einer Größe von etwa 50 kb auffindbar und sie ist damit etwa 100mal sensitiver als bisherige Methoden.

Methodischer Ablauf
Mit der Oligo-Array-CGH-Methode wird in der humangenetischen Diagnostik der menschliche Chromosomensatz mit hoher Auflösung analysiert. Es werden dabei Fragmente der Patienten- und einer Referenz-DNA auf einen Glasträger aufgebracht und mit verschiedenfarbigen Fluoreszenzfarbstoffen markiert. Von unauffälligen Befunden spricht man dann, wenn die resultierenden Farbmuster der Patienten- und der Referenz-DNA übereinstimmen.

Indikationen für eine Array-CGH
Bei 20% geistig retardierter Patienten finden sich in der Array-CGH auffällige Befunde trotz unauffälligem Karyotyp. Dies erlaubt Aussagen zum Betroffenen selbst als auch zum Wiederholungsrisiko in der Familie. Bei auffälligem Karyotyp, z.B. bei unbalancierten Translokationen, können Bruchpunkte analysiert und Konsequenzen für die Familie des Trägers klarer beschrieben werden.

Im Falle von Markerchromosomen (zusätzliches genetisches Material) kann deren Herkunft über die Array-CGH bestimmt werden. Da sich mit der Array-CGH sehr kleine chromosomale Veränderungen im Bereich von 20 Kb nachweisen lassen, erhält man Informationen darüber, welche Gene bei einem DNA-Verlust oder einem DNA-Zugewinn betroffen sind. Damit sind oftmals Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko und gegebenenfalls die Einleitung gezielter Fördermaßnahmen möglich. Die Analyse wird aus EDTA-Blut eines Betroffenen (Kind oder Erwachsener) immer nach erfolgter Chromosomenanalyse durchgeführt bei:

  1. Geistiger Behinderung mit Dysmorphiezeichen
  2. Multiplen angeborenen Fehlbildungen?oder multiplen Dysmorphiezeichen
  3. Intelligenzminderung bei einem Kleinkind (IQ<70)
  4. Autismus

Welche Untersuchungen sollten vorrausgehen?
Eine konventionelle Chromosomenanalyse ist stets als erste Methode bei den genannten Indikationen vorzunehmen, da geringgradige Mosaike und balancierte Translokationen durch eine Array-CGH nicht erfasst werden.

Sicherheit der Array-CGH?
Die Sicherheit der Methode selbst ist als sehr hoch einzustufen. Die Befunde bedürfen der Interpretation durch erfahrene Genetiker mithilfe weltweiter Datenbanken.

Die derzeitige Datenlage ist noch nicht für alle feststellbaren Chromosomenveränderungen durchgängig ausreichend. Gelegentlich werden daher Auffälligkeiten gefunden, für die nicht sicher eine krankheitsverursachende Bedeutung beschrieben werden kann. In diesen Fällen muss eine sorgfältige genetische Beratung und Analyse der Eltern bzw. der Familie erfolgen, bevor eine endgültige Aussage zur Pathogenität gemacht werden kann.

Pränatale Array-CGH-Diagnostik
Die Array-CGH-Diagnostik ist keine Regelleistung der gesetzlichen Krankenkasse im Rahmen der pränatalen Diagnostik. Sie wird lediglich in besonderen Fällen vorgeburtlich an Chorionzottenmaterial, Fruchtwasserzellen oder Nabelschnurblut durchgeführt:

  1. Wenn die Ultraschallkontrolle trotz unauffälliger Chromosomenanalyse Hinweise auf eine Chromosomenanomalie liefert.
  2. Wenn im Karyogramm eine neu entstandene Chromosomenanomalie gefunden wird.

Vorher muss eine ausführliche genetische Beratung stattfinden, die sowohl der oben beschriebenen eingeschränkten Interpretierbarkeit von Befunden als auch den möglichen Konsequenzen für die Schwangerschaft und die Familie Rechnung trägt.

Erforderliches Material für die Array-CGH-Diagnostik
5 ml EDTA-Blut (Pränatal nach Absprache: Zellkultur aus Chorionzottenbiopsiematerial, Fruchtwasser oder Nabelschnurblut), ggf. auch DNA. Anforderung: Array-CGH mit Angabe der Indikation und weiteren klinischen Angaben, schriftliche Patienteneinwilligungserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz. Für die Diagnostik sollte eine Dauer von zwei Wochen eingeplant werden.

 

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