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Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist mit einer Häufigkeit von 1:500 (d.h. jeder 500. Einwohner ist von der Erkrankung betroffen) die häufigste genetisch bedingte Herzerkrankung. Sie ist darüber hinaus eine der häufigsten vererbbaren Erkrankungen überhaupt.

Kennzeichnend für die H(O)CM ist die Verdickung der Herzkammerwände, insbesondere der linken Herzkammer (linker Ventrikel) und der Kammerscheidewand (dem sogenannten interventrikulären Septum). Der Normalwert für die Dicke der Wand der linken Herzkammer beträgt 8 bis 12 mm. Bei den Betroffenen werden häufig jedoch Wanddicken von 15 bis 20 mm und mehr gemessen. Diese Verdickung geht mit einer Verminderung der Elastizität der Herzkammerwand einher und bewirkt so, dass sich die linke Herzkammer nicht ausreichend füllen kann. Die Fähigkeit des Herzmuskels sich zusammen zu ziehen, dabei Kraft zu entwickeln und diese in Förderleistung des Blutes im Kreislauf umzusetzen ist zunächst nicht gestört [man spricht von einer Herzschwäche bei erhaltener Auswurfleistung (Ejektionsfraktion) oder heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)]. Körperliches Training kann ebenso wie die arterielle Hypertonie die Verdickung des Herzmuskels begünstigen und so den Krankheitsverlauf zu beschleunigen und so negativ zu beeinflussen.

Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung können die Zellen im verdickten Herzmuskel durch die Gefäße nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt werden. Unterversorgte Herzzellen sterben in der Folge ab und werden durch Narbengewebe ersetzt, weshalb in einem späteren Krankheitsstadium die Erkrankung in das Bild der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) übergehen kann (siehe dort)   

Die H(O)CM tritt in zwei unterschiedlichen Formen auf: der HCM [hypertrophe Kardiomyopathie ohne Obstruktion (Verlegung) der Ausflussbahn oder H(N)CM: hypertrophe nicht obstruktive Kardiomyopathie] bei der alle Teile der Herzwandmuskulatur herzspitzenbetont aber gleichmäßig  verdickt (hypertrophiert). Durch mangelnde Dehnbarkeit der Herzkammer kann sich diese nicht ausreichend füllen und ist so in ihrer Fähigkeit Blut zu pumpen stark eingeschränkt – man nennt dies eine restriktive Pumpfunktionsstörung (HFpEF). Daneben existiert eine zweite Form die der hypertroph obstruktiven Kardiomyopathie (oder HOCM). Bei der HOCM besteht zur Restriktion eine asymmetrischen Septumverdickung (Verdickung des interventrikulären Septums) welches sich während sich das Herz systolisch zusammenzieht (kontrahiert) zusätzlich zu einer Verlegung der Blut-Ausstrombahn führt. Insbesondere während körperlicher Belastung wird der Blutfluss aus der Herzkammer heraus dadurch über die Restriktion der H(N)CM hinaus so behindert, dass sich in der linken Herzkammer ein massiver Widerstand aufbaut gegen den sich die Herzkammer nur unter erhöhtem Kraftaufwand entleeren kann. Dies führt zu einer massiven zusätzlichen Einschränkung der Pumpleistung der linken Herzkammer die umso stärker ist, je stärker die Leistungsanforderung an das Herz ist. Teilweise ist diese Behinderung der Herzleistung nur während Belastungen nachweisbar, in Ruhe dagegen nicht oder nur in so geringem Ausmaß dass sie diagnostisch leicht übersehen wird. Funktionsuntersuchungen des Herzens Bei Verdacht und zum Nachweis einer HOCM sollten daher immer in Ruhe und unter Belastungsbedingungen durchgeführt werden.

Beide Formen der HCM, die HOCM noch mehr als die HNCM, führen damit zu einer (starken) Pumpschwäche des Herzens. Neben der Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit (Herzinsuffizienz) treten mit dem Fortschreiten der Erkrankung schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auf welche Synkopen und häufig auch den plötzlichen Herztod zur Folge haben.

Bei der weit überwiegenden Zahl der Familien der an der H(O)CM erkrankten Patienten findet man in direkter Linie der Verwandtschaft (Verwandte I. und 2. Grades) eine Häufung dieser Erkrankung oder Vorfahren die bereits früh verstorben sind. Dies legt die familiär Vererbbarkeit der Erkrankung nahe. Die Erkrankung tritt aber auch bei einer zufälligen neuen Störung im Genom (Spontanmutation) als Neuerkrankung auf und kann dann wiederum i.d.R. mit autosomalem Erbgang d.h. an ca. die Hälfte der Nachkommen des (Index-) Patienten weitervererbt werden.

Die genetische Ursache der Erkrankung liegt i.d.R. in Veränderungen der für das Myosin-bindenden Protein C (MYBCP3) 20-45%, in der ß-Myosin-Schwerkette (MYH7) 15-20%, im Troponin T (TNNT2) (1-7%) und I (TNNI3) (1-7%) oder im Tropomyosin (TPM1) 1-2% kodierenden Gene. Insgesamt sind von diesen Genen bis heute > 1500 Varianten an 27 Genorten identifiziert worden. Nach Nachweis einer genetischen Mutation bei einem Patienten sollte daher immer auch eine komplette Sequenzierung des betroffenen Gens erfolgen um die familiäre Störung besser charakterisieren und die Betroffenen an ihrer typischen Gen-Variante erkennen zu können.

Die hypertrophen Kardiomyopathieformen unterliegen i.d.R. einem autosomal dominant Erbgang. Dies bedeutet, dass jeder 2. Nachkomme eines Betroffenen (Index-Patient) von dieser genetischen Störung ebenfalls betroffen ist und so ebenfalls erkranken kann. In selteneren Fällen liegt ein autosomal rezessiver Erbgang vor. In diesen Fällen sind die Nachkommen nur dann betroffen, wenn beide Elternteile, jeder für sich, über die entsprechende rezessive Genvariante verfügen und sie gemeinsam an ihre Kinder weitervererben (Homozytogie). In diesem Fall sind dann ein Viertel der Kinder von der Erkrankung betroffen. Häufig finden sich solche Patienten daher in Familien, bei denen beide Elternteile in direkter Linie miteinander verwandt sind. Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) kann jedoch auch einem matrilinearer Erbgang unterliegen was bedeutet, dass nur Mütter die Erkrankung ihre Kindern weitervererben können. Bei diesen Familien ist regelhaft eine Störungen im Energiestoffwechsel der Zellen (Mitochondrien) zu finden. Relativ häufig (> 10% der Erkrankten) finden sich bei den Patienten mit H(O)CM daneben auch Compound-Heterozygotien, d.h. die Patienten weißen mehrere vererbbare genetische Störungen gleichzeitig auf, die jeweils zum gleichen Phänotyp der H(O)CM führen und in ihrer Summe die Schwere der Erkrankung bestimmen.

Die Gendiagnostik erlaubt bei den betroffenen (Index-) Patienten die Festlegung der der Erkrankung zugrundeliegenden genetischen Störung und erlaubt so auch die Bestimung, welcher der Nachkommen ebenfalls von der Erkrankung betroffen ist und mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Zukunft eine H(O)CM entwickeln wird. So kann zuverlässig unterschieden werden welcher der Nachkommen der 1. Generation (nur die Hälfte der Nachkommen der 1. Generation weißen die gleiche genetische Störung auf) keine Erbanlagen für eine HCM aufweisen und bei denen daher das Auftreten der Erkrankung sehr unwahrscheinlich ist. Diese Nichtbetroffenen lassen sich mittels genetischer Testung auch zuverlässig von den Nachkommen unterscheiden welche von der H(O)CM betroffen sind und beraten, in Zukunft regelmäßig nachuntersucht und ggf. präventiv behandelt werden sollen. Sie erlaubt bei Kenntnis der Einzelmutation darüber hinaus aber auch eine bessere Einschätzung der Schwere der Störung und der Prognose der Patienten. Sofern z.B. die ß-Myosin-Schwerketten betroffen sind, ist die Prognose der Patienten als besonders schwer belastet einzuschätzen. Diese Patienten erkranken früher und schwerer und sind häufiger und früher vom plötzlichen Herztod bedroht. Diesen Patienten sollten daher unbedingt vom Leistungssport abgeraten werden, ggf. sollte auch frühzeitig und konsequent mit einer Blutdruck senkenden Therapie begonnen und ggf. frühzeitig ein automatischer implantierbarer Defibrillator (AID) implantiert werden.

Es bestehen zahlreiche gut etablierte Verfahren zur Behandlung der HCM, darunter medikamentöse Verfahren wie die konsequente medikamentöse Herabsetzung der Kontraktilität des Herzmuskels (bspw. durch ß-Blocker oder Verapamil, einem Calcium-Antagonisten) bis hin zur Beseitigung der asymmetrischen Septumhypertrophie durch interventionelle oder operative Verfahren. Bei früher und konsequenter Behandlung lässt sich bei diesen Patienten so eine normale Lebenserwartung erreichen.

Der Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen (Mutationen) bei einem betroffenen Patienten ermöglicht darüber hinaus den Beginn der präventiven Behandlung auf einen so frühen Zeitpunkt vor zu verlagern, auf einen Zeitpunkt der schon weit bevor die Erkrankung beim Mutationsträger tatsächlich klinisch zum Ausbruch kommt liegt, und bevor diese Betroffenen die Symptome der Erkrankung aufweist. Auf diese Weise lässaber lediglich t sich der Spontanverlauf der Erkrankung verzögern, nicht jedoch verhindern. Darüber hinaus erlaubt die Gendiagnostik die Identifikation der Nachkommen welche von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind und ebenfalls frühzeitig behandelt werden sollen. Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt daher die Gendiagnostik bei Patienten mit H(O)CM mit einer Klasse I Empfehlung. Das bedeutet, dass eine Gendiagnostik (Heterozygotendiagnostik) von der DGK immer dann empfohlen wird, wenn sich daraus klinische Konsequenz ergeben und/oder wenn die Gendiagnostik zur Klärung einer Überträgerschaft der Erkrankung durchgeführt werden soll. Dem Nachweis einer Störung in einem assoziierten Gen sollte zur genauen Charakterisierung immer eine genetische Sequenzierung des betroffenen Gens im Sinne einer Stufendiagnostik folgen.

 

Genetische Störungen:

Das MYBCP3 Gen kodiert für das kardiale Myosin-bindende Protein C (MyBP-C). Dieses Protein findet sich in den Sarkomeren gebunden an die dicken Filamente und diese vor dem Abbau schützen. Darüberhinaus reguliert das MyBP-C die Kontraktionsgeschwindigkeit der Muskelfilamente.

Das MYH7 Gen kodiert kodiert für die schwere ß-Kette des Myosin (myosin heavy chain ß oder MHC-ß). Dieses Protein findet sich sowohl in der Herz als auch in der Skelettmuskulatur und stellt die wichtigste Einzelkomponente der dicken Filamente der Herzmuskulatur dar.

Das TNNT2 Gen kodiert für das kardiale Troponin T. Das caerdiale Troponin T ist die Untereinheit des Troponin-Komplexes, welcher auf den dünnen Filammente lokalisiert ist und dort die Muskelkontraktion als Folge der intrazellulären Calcium-Verschiebung reguliert.

Das TNNI3 Gen kodiert für das kardiale Troponin I welches ebenfalls ein Teil des Troponin-Komplexes ist. Troponin I findet sich ebenfalls auf den dünnen Filamenten. Es ist die inhibitorische Komponente der Aktin-Myosin Interaktion und vermittelt die Relaxation des herzmuskels

Das TPM1 Gen kodiert für die alpha-Kette des Tropomyosin (Tm) dessen Funktion die Vermittlung der calciumabhängigen Muskelkontraktion darstellt.

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

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