Zotz | Klimas

Die Spezialisten für Humangenetik. Das Kompetenzzentrum für Medizinische Genetik.

Patienten mit Ehler-Danlos-Syndrom (EDS) leiden an einer hereditären (vererbbaren) Bindegewebsstörung die mit einer Häufigkeit von ca. 1 bis 2:10.000 in der Bevölkerung relativ selten ist. Auffällig werden die Betroffenen vor allem durch eine extreme Überdehnbarkeit der Haut und der Gelenke (Abb.1). Daneben besteht beim EDS eine ausgeprägte Variabilität der Begleitsymptome. Eine ausgeprägte Hämatomneigung ist bspw. Folge der Instabilität der betroffenen Gefäße. Diese Patienten neigen zur frühzeitigen Dissektion (Einreißen) oder Ruptur der Aorta aber auch zu Darm- und Uterusrupturen. Daneben sind auch Muskeln, Bänder, Sehnen und innere Organe in unterschiedlichem Ausmaß beteiligt,

EDS 1

Abb.1:  One of the faces of Ehler Danlos Syndrome B
Bild: www.deviantart.com/spurvungen/art/One-of-the-faces-of-Ehler-Danlos-Syndrome-370627227

 

Die Variabilität der Erkrankungssymptome findet ihr Pendent in der Prognose der Patienten die ebenfalls von der Art der genetischen Störung (Mutation) und damit vom Typ des EDS abhängt. Die meisten Betroffenen haben eine normale Lebenserwartung. Allerdings sind Patienten mit Gefäßbeteiligung einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Komplikationen einschließlich der Aortendissektion ausgesetzt.

Die unterschiedlichen Krankheitsvarianten des Ehlers-Danlos-Syndrom werden überwiegend autosomal dominant vererbt, d.h. durchschnittlich die Hälfte aller Nachkommen eines Betroffenen erbt die Anlage zu dieser Erkrankung von einem seiner Eltern. Einige wenige Formen unterliegen jedoch einem autosomal rezessiven Erbgang (siehe Tabelle). In diesen Fällen sind die Nachkommen eines Erkrankten frei von Symptomen können die Erbanlagen aber auf die Hälfte Ihrer Kinder weitergeben die ebenfalls symptomfrei sind. Nur wenn sowohl Mutter als auch Vater die gleichen Erbanlagen haben, das ist insbesondere dann der Fall, wenn zwischen Vater und Mutter enge verwandtschaftliche Beziehungen bestehen, wird jedes Vierte aus dieser Ehe hervorgegangene Kind die Anlage zum EDS von beiden Eltern erhalten haben (und ist damit homozygot für das EDS) und wird somit von der Erkrankung ebenfalls betroffen sein.

Das Ehlers-Danlos Syndrom wird durch eine genetische Störung des Aufbaus des Kollagen III hervorgerufen. Die beteiligten Gene betreffen vor allem die Collagensynthese aber auch Filamin (FLNA) welches am Aufbau des Zytoskeletts beteiligt ist und das Gen der Procollagen-Lysyl- 2 Oxoglutaryl-5 Dioxygenase einem Protein welches eine wichtige Rolle bei der Quervernetzung des Collagens spielt. Weitere betroffene Gene sind das TNXB-Gen oder das FN1 Gen. Letzteres kodiert für Fibronectin und ist für das EDS Typ X verantwortlich. Die an der Collagensynthese beteiligten Gene sind COL1A1, COL3A1, COL5A1 und COL5A2. Die hohe Variabilität der Symptome und Organbeteiligungen sind durch die unterschiedlichen beteiligten genetischen Mutationen erklärbar, die bei nahezu gleichem Phänotyp, alle unter dem gemeinsamen Bild des Ehlers-Danlos-Syndrom zusammengefasst werden.

 

Klassifikation nach „Villefranche“

Frühere „Berlin“-Klassifikation

Gene

Hauptcharakteristik

Klassischer Typ

EDS Typ I (gravis) und Typ II (mitis)

COL5A1/COL5A2- und COL1A1-Mutationen

stark überdehnbare und leicht verletzbare Haut; Hämatomneigung; abnorme Wundheilung; Überbeweglichkeit der Gelenke; innere Organe und Gefäße mit betroffen (Symptome bei Typ II wie bei Typ I, nur geringer ausgeprägt) (Autosomal-dominanter Erbgang). Gorlin-Zeichen, mit der Zunge kann die Nase berührt werden.  

Hypermobiler Typ

Hypermobil – EDS Typ III

COL5A3, TNXB; <5 % Tenaskin-X-Mangel, COL3A1

nur leicht überdehnbare, seidige Haut; ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke; häufige (Sub-) Luxationen der Gelenke, Sehnenentzündungen, Bandscheibenvorfälle etc.; chronische Glieder- und Gelenkschmerzen, Familienhistorie (Autosomal-dominanter Erbgang). Umgekehrtes-Namaskar-Zeichen, Innenhandflächen können hinter dem Rücken gegeneinander gedrückt werden.

Vaskulärer Typ

Arterielle Form – EDS Typ IV

COL3A1

dünne, durchscheinende Haut; ausgeprägte Hämatomneigung; Überbeweglichkeit der kleinen Gelenke; Beteiligung der inneren Organe und Gefäße; spontane Ruptur von Arterien und Gefäßen, Aneurysmen (Autosomal-dominante Vererbung).

Kyphoskoliose Typ

Okular-Skoliose – EDS Typ VI

PLOD1

Überdehnbarkeit der Haut mittel bis stark; abnorme Wundheilung; starke Überbeweglichkeit der Gelenke; Augenbeteiligung; Beteiligung der inneren Organe, veraltete Bezeichnung: Nevo-Syndrom. (Autosomal-rezessive Vererbung)

Arthrochalasie Typ

Arthrochalasie multiplex – EDS Typen VIIA und VIIB

COL1A1/COL1A2, teilweises o. komplettes Fehlen von Exon 6

Überdehnbarkeit der Haut (gering bis mittel), dünne Haut, Hüftluxation, ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke (Autosomal-rezessive Vererbung)

Dermatosparaxis Typ

Dermatosparaxis – EDS Typ VIIC

COL1 pNPI Mutation

Haut sehr schlaff, deutliche Überbeweglichkeit der Gelenke, Beteiligung der inneren Organe (Autosomal-rezessive Vererbung)

Andere, exotische Formen

X-linked EDS – EDS Typ V (X-gebunden-rezessive Vererbung)

   

Periodontitis Typ – EDS Typ VIII (Autosomal-dominanter Erbgang)

   

Familiäres Hypermobilitätssyndrom – EDS Typ XI

   

Fibronectin-deficient Typ – EDS Typ X (Autosomal-rezessive Vererbung)

FN1

 

Progeroid EDS

B3GALT6 Mutation

 

Nichtspezifische Formen

   

Tab.1.: Aktuelle Klassifikation der unterschiedlichen als Ehlers-Danlos-Syndrom subsummierten Erkrankungen der Kollagensynthese (Modefiziert nach Wikipedia: Ehlers-Danlos-Syndrom 30.November 2018)

 

Der Nachweis spezifischer mit dem EDS assoziierter genetischer Veränderungen (Mutationen) bei einem betroffenen Patienten erlaubt die frühzeitige Einschätzung des Krankheitsverlaufs sowie gleichzeitig die Identifikation der Nachkommen eines (Indikator-) Patienten welche von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind. Die Betroffenen sollten sich frühzeitig beginnend und in regelmäßigen Intervallen kardiologischen Untersuchungen unterziehen. Bei gegebener Indikation sollten die Patienten frühzeitig präventiv behandelt und ggf. auch präventiv operiert werden. Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei Patienten mit familiärem oder syndromalem Aortenaneurysmen (und damit auch für Patienten mit EDS) mit einer Klasse I Empfehlung in anderen Worten, eine genetische Testung sollte bei allen Betroffenen regelhaft durchgeführt werden. Sie beeinflusst die zukünftige Diagnostik- und Behandlungsstrategie. Sie sollte auch regelhaft mit dem Ziel durchgeführt werden aufzuklären, welcher der Nachkommen eines/r Indexpatienten/in ebenfalls von der Erkrankung betroffen ist.

 

Gene die mit dem Auftreten des Ehler Danlos Syndrom assoziiert sind:

Das FLNA Gen kodiert für das Protein Filamin A. Filamin A ist erforderlich für den Aufbau des Zytoskeletts..

Das PLOD1 Gen kodiert für die Procollagen-Lysine-2-Oxoglutarate-5-Dioxygenase, ein Protein welches die Hydroxylierung der Lysine im Kollagen verantwortlich ist. Ohne Lysin-Hydroxylierung kann keine Quervernetzung der Kollagenmoleküle erfolgen, weshalb die Stabilität der gebildeten Kollagenstrukturen außerordentlich gering ist.

Das TNXB Gen kodiert für das Protein Tenascin. Tenascin vermittelt anti-adhäsive Eigenschaften und wirkt dabei den adhäsiven Eigenschaften des Fibronectin entgegen.

Das FN1 Gen kodiert für das Protein Fibronectin. Fibronectin ist ein hochmolekulares Glykoprotein welches an transmembranäre Rezeptor-Proteine (Integrine) sowie an Kollagen und Fibrin bindet. Die Wirkung des Fibronectin ist die, dass es die adhäsiven Eigenschaften der Proteine/Zellstrukturen verbessert/vermittelt.

Die COL1A1, COL3A1, COL5A1 und COL5A2 Gene kodieren für unterschiedliche Kollagen-Typen. COL1A1 Gen kodiert für Kollagen Typ I, COL3A1 Gen kodiert für das Skleroprotein alpha 1-Typ III- Kollagen, das COL5A1 Gen kodiert für die alpha-1-Kette des Typ V-Kollagen welches essentiell für die Fibrillogenese ist und das COL5A2 Gen für die alpha-2- Kette des Typ V-Kollagen. Der Mangel an einem dieser Proteine begünstigt nicht nur die Ausbildung von thorakalen und abdominellen Aortenaneurysmen er erhöht auch die Gefahr der Aortenruptur.

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

trennstrich

 

Literatur:

Baumgartner H, et al.: Guidelines fort he management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J 2013; 31: 2915 - 2957

Bristow J et al.: Tenascin-X, collagen, elastin, and the Ehlers-Danlos syndrome. Am J  Med Genet 139C: 24–30.

Erbel R, et al.: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases. Eur Heart J 2014; 35: 2873 - 2926

Fichard A et al.: Another look at collagen V and XI molecules. Matrix Biol. 1994; 14, 515–531.

Gdynia HJ, et al.: Connective tissue disorders in dissections oft he carotid or vertebral arteries. J Clin Neurosci 2008; 15: 489 - 494

Germain DP: Ehler-Danlos syndrome type IV. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 32

Harrisson’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill Education. ISBN: 9781259644030.

Hurst’s The Heart 13th ed. McGraw-Hill: ISBN Education: 978-0071843249

Koeppel TA et al.: DGG Leitlinien Thorakale und thorakoabdominelle Aortenaneurysmen von 2011

Nuytinck L, Freund M: Classical Ehlers-Danlos Syndrome Caused by a Mutation in Type I Collagen. Am JHuman Genet 2000, 1398–1402.

Park AC et al: Deficits in Col5a2 Expression Result in Novel Skin and Adipose Abnormalities and Predisposition to Aortic Aneurysms and Dissections. Am J Pathol. 2017; 187: 2300–2311

Ong KT, et al.: Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehler-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010; 376: 1476 - 1484

Rowe DW, J. R. Shapiro: Diminished type I collagen synthesis and reduced alpha 1(I) collagen messenger RNA in cultured fibroblasts from patients with dominantly inherited (type I) osteogenesis imperfecta.. J Clin Invest 1985, 604–611.

Scheffold T et al.: Molekulargenetische Diagnostik in der Kartdiologie. Uni-Med Bremen 2012

Sipes JM et al.: Inhibition of fibronectin binding and fibronectin-mediated cell adhesion to collagen by a peptide from the second type I repeat of thrombospondin.  J. Cell Biol. 1993

Wayne AC: Mutations Near Amino End of α1(I) Collagen Cause Combined Osteogenesis Imperfecta/Ehlers-Danlos Syndrome by Interference with N-propeptide Processing. J. Bio Chem 2005. doi:10.1074/jbc.M414698200.

 

 

 

Gerinnungssprechstunde

Sprechstunde für Patienten
Terminvergabe, Anfahrt und Kontakt
 

Adresse
Sprechstunde Düsseldorf
Immermannstr. 65A
40210 Düsseldorf

Sprechstunde Köln
Bonner Str. 178
50968 Köln

Sprechstunde Aachen
Theaterplatz 6-12
52062 Aachen
Kontakt
Sprechstunde Düsseldorf
Telefon: 0211 17 546 60
Sprechstunde Köln
Telefon: 0221 94 20 130
Sprechstunde Aachen
Telefon: 0241 99 77 57 0
Sprechstunde Essen
Telefon: 0201 87 89 27 20
Sprechstunde Limburg
Telefon: 06431 90 88 60 0
Sprechstunde Wiesbaden
Telefon: 0611 447 685 85

info@zotzklimas.de

Humangenetische Sprechstunde

Sprechstunde für Patienten
Terminvergabe, Anfahrt und Kontakt
   

Adresse
Sprechstunde Düsseldorf
Immermannstr. 65A
40210 Düsseldorf

Sprechstunde Köln
Bonner Straße 178
50968 Köln

Sprechstunde Aachen
Theaterplatz 6-12
52062 Aachen
Kontakt
Sprechstunde Düsseldorf
Telefon: 0211 27 101 116
Sprechstunde Köln
Telefon: 0221 94 20 13 0
Sprechstunde Aachen
Telefon: 0241 99 77 57 0
Sprechstunde Zweigstelle Duisburg
Telefon: 0211 30 35 578
Sprechstunde Zweigstelle Krefeld
Telefon: 0211 30 35 578
Sprechstunde Zweigstelle Mönchengladbach-Rheydt
Telefon: 0221 94 20 13 0

genetik@zotzklimas.de

Laboratoriumsmedizin

Fachärzte für Laboratoriumsmedizin &
Transfusionsmedizin - Hämostaseologie

Adresse
Immermannstr. 65A
40210 Düsseldorf
Anfahrt
Kontakt
Telefon: 0211 27 101 0
Telefax: 0211 27 101 1355
info@zotzklimas.de