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Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist klinisch durch ein zunehmende Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz), die mit Luftnot bei immer geringer werdender körperlicher Belastbarkeit einhergeht, gekennzeichnet. Ursache ist eine verminderte (systolische) Pumpleistung des Herzens (< 40% Ejektionsfraktion, [EF]). Im Fachbegriff spricht man bei dieser Erkrankung heute wegen der reduzierten Herzleistung auch von HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction).

Begleitet wird die systolische Herzinsuffizienz (HFrEF) von einer zunehmenden Erweiterung sowohl der Herzkammern als auch der Vorhöfe (ventrikuläre und atriale Dilatation). Sie wird verursacht durch eine progrediente Gefüge-Dilatation der Herzwand mit zunehmendem Ersatz von Herzmuskelzellen durch Bindegewebszellen. In der Folge werden auch die Herzklappen [vorwiegend der Atrio-Ventrikularklappen: Mitralklappe und Trikuspidalklappe (Herzklappen zwischen Vorhöfen und Herzkammern)] so erweitert, dass die Herzklappen sich in der Systole (der Phase in der die Herzkammer sich zusammenzieht) nicht mehr ausreichend schließen können und so ihre Funktion als Blutstrom regulierende Ventile (teilweise) verlieren. Dies führt in der Folge zur Zunahme der Herzinsuffizienz, was in der Folge - wie in einem Teufelskreis - zu einer weiteren Zunahme der Pumpschwäche des Herzens führt.
Die DCM hat eine ungünstige Prognose, die mittlere Überlebenszeit nach Erstdiagnose beträgt unbehandelt durchschnittlich weniger als 5 Jahre. Die Patienten versterben meist an einer fortschreitenden Herzschwäche, häufig aber auch an schweren Herzrhythmusstörungen die in Folge der Gefügedilatation des Herzens (s.o.) auftreten. Damit stellt die Herzinsuffizienz heute die Erkrankung dar, die von allen internistischen Erkrankungen am häufigsten zu einer stationären Behandlung im Krankenhaus führt.

Häufiger denn in Folge einer genetischen Störung tritt die Herzmuskelschwäche (DCM) sekundär als Folge anderer Erkrankungen auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten tritt die Herzinsuffizienz sekundäre als Folge anderer Krankheiten auf z.B. von Herzklappenfehlern, der arteriellen Hypertonie, der koronaren Herzkrankheit, toxischer Wirkungen auf das Herz z.B. der chronischen Wirkung von Alkohol oder Anthrazyklin-Zytostatika in der Krebstherapie etc, immunologischer (auto-aggressiver) Erkrankungen wie beispielsweise beim systemischen Lupus erythematodes, der Panarteriitis nodosa, der progressiven systemischen Sklerose oder der Dermatomyositis auf. In diesen Fällen wird der Verlauf der Erkrankung durch den Verlauf der Grunderkrankung bestimmt. Bei einem weiteren Drittel der Patienten liegt der zunehmenden Herzschwäche eine nicht ausgeheilte (chronifizierte) entzündliche Herzkrankheit zugrunde. Solche Herzmuskelentzündungen (Myokarditis genannt) werden regelhaft von banalen Erkältungsviren (Schnupfenviren) verursacht (z.B. Coxsackie-Virus, Influenzaviren, Adenoviren, Echoviren). Deutlich seltener werden sie aber auch durch Bakterien z.B. Staphylokokken, Enterokokken, Borrelia burgdorferi, Pilzen oder Protozoen (Toxoplasmose, Chagas-Krankheit) hervorgerufen.

Lediglich bei dem letzten Drittel der Patienten liegt (wie o.a.) der DCM ein familiäres Auftreten zugrunde. Die Erkrankung wird somit von Generation zu Generation weitervererbt (erbliche Erkrankung) deren Ursachen sich im Genom der Erkrankten als genetische Mutation(en) finden lässt. Damit gehört die dilatative Kardiomyopathie zu den häufigsten vererbbaren (Herz-) Erkrankungen überhaupt.

Die hereditäre DCM wird i.d.R. autosomal dominant vererbt, [d.h. die Hälfte der Nachkommen eines (Index-) Patienten sind ebenfalls von der Erkrankung betroffen]. Deutlich seltener liegt der DCM ein X-chromosomal rezessiver Erbgang zugrunde d.h. die Mutter ist Konduktorin was bedeutet, dass die Mutter über das Gen verfügt und dieses weitervererbt. Sie selbst erkrankt aber nicht, sie vererbt die Erkrankung jedoch an die Hälfte Ihrer Söhne (und nur an die Söhne) weiter, während die Hälfte ihrer Töchter die genetische Störung zwar vererbt erhält aber selbst nicht erkrankt. Sie selbst geben jedoch als Konduktorinnen die Erkrankung wiederum an die Hälfte Ihrer Söhne weiter.
Es sind bisher > 40 Krankheitsgene mit insgesamt > 200 Mutationen bekannt, welche mit der DCM assoziiert sind. Bei ca. 25% der Patienten mit familiärer DCM sind Gene die für Proteine der Sarkomere kodieren von einer Mutation betroffen. Sarkomere sind die eigentlichen Strukturen, welche die Kontraktion der Herzmuskulatur bewirken. Von den Proteinen der Sarkomere werden überwiegend Veränderungen im Titin (TTN), dem kardialen Myosin bindenden Protein C (MYBPC3) und der ß-Myosin Schwerkette gefunden. Die betroffenen Patienten mit Mutationen der Gene die für diese Proteine kodieren, weisen im EKG eine unauffällige Reizleitung auf.

Bei etwa der Hälfte der übrigen Patienten - diejenigen bei denen im EKG - lässt sich hingegen eine krankheitsbezogene genetische Störung i.d.R. in den Genen die für Kanalproteinen oder Transporter-Proteinen (Protein = Eiweiß) kodieren nachweisen. Beispielsweise kann das Gen des schnellen Natriumkanals (das SCNA5A Gen) oder des Laminin A/C (LMNA) betroffen sein. Weitere mit der DCM verbundene genetische Mutationen sind ACTN2, LDB3, TNNT2, TNNI3, DES, SGCD1, CSRP3, TCAP, PLN, ACTC1, FKTN, TNNI3, TPM1 und VCL.

Der Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen (Mutationen) bei einem betroffenen (Index-) Patienten ermöglicht die Klärung der Vererblichkeit der Erkrankung und damit die Abklärung welche der Nachkommen eines (Index-) Patienten von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind. Da genetische Untersuchungen aufwändig sind wird derzeit zur Verbesserung der Effizienz der Untersuchung empfohlen, die genetische Testung auf Patienten zu konzentrieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer genetischen Störung betroffen sind. Aus diesem Grund wird die Konzentration der Untersuchung vorwiegend auf DCM-Patienten mit elektrischer Leitungsstörung zu konzentrieren, denn bei ihnen besteht eine hohe Vortestwahrscheinlichkeit und damit eine relative hohe Wahrscheinlichkeit dass sie tatsächlich an einer genetisch bedingter DCM leiden. Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei allen Patienten mit zunehmender Herzschwäche (DCM-Patienten) durchzuführen, bei denen die Erkrankung bereits im jungen Lebensalter ohne benennbare Ursache aufgetreten ist sowie bei DCM-Patienten mit starker familiärer Vorgeschichte (Vortestwahrscheinlichkeit, Anamnese) und gibt bei diesen Patienten der genetischen Testung eine Klasse IIa Empfehlung. In anderen Worten: eine genetische Analgentestung (Heterozygotendiagnostik) wird bei Patienten mit DCM immer dann von der DGK empfohlen, wenn diese bei möglichen Betroffenen die Etablierung der Diagnose zum Ziel hat um damit gleichzeitig die potentielle Möglichkeit einer Behandlung abzuklären oder wenn die Gendiagnostik zur Klärung einer Vererbung der Erkrankung auf die Kinder (Klärung welches der Kinder ebenfalls betroffen ist) durchgeführt wird.

D.h. eine genetische Untersuchung (Heterozygotendiagnostik) sollte bei den Patienten immer dann durchgeführt werden, wenn eine prädikive Zielrichtung für die Untersuchung besteht und/oder die Klärung einer Überträgerschaft auf die Nachkommen das Ziel der Untersuchung darstellt (d.h. eine genetische Untersuchung sollte immer dann erfolgen wenn sie der Vorhersage einer bestehenden Krankheitsgefährdung dient). Da die Erkrankung bei der hereditären progredienten Herzinsuffizienz (DCM) trotz erblicher Vorbelastung in Bezug auf Schwere und Verlauf sehr variabel verläuft (man spricht von inkompletter Penetranz) sind auch bei Nachweis einer erblichen Belastung nicht alle Merkmalsträger (Mutationsträger) in vollem Umfang und Schwere von der Erkrankung betroffen. Es bleibt derzeit noch ungeklärt, ob und welche der betroffenen Patienten ggf. präventiv medikamentös und/oder mit einem implantierbaren AID versorgt werden sollen.

 

Betroffen Gene:

Das TNNI3 Gen kodiert für für das herzspezifische Protein Troponin I (cTrop I). cTrop I stellt eine Komponente des kartdialen Troponinkomplexes dar.

Das MYH7 Gen kodiert für die ß-Myosin-Schwerkette welche den Hauptbestandteil der dicken Filamente der Herzmuskulatur darstellt und eine wesentliche Rolle bei der Muskelkontraktion spielt.

Das ACTC1 Gen kodiert für das kardiale alpha-Aktin. Das kardiale alpha-Aktin ist das wichtigste Protein der dünnen Filamente der Sarkomere

Das ACTN2 Gen kodiert für eine Isoform des alpha-Aktinin 2 das sowohl im Herz als auch im Skelettmuskel exprimiert ist. Die Funktion des alpha-Aktinin 2 ist die Verankerung des myofibrillären Aktins an die dünnen Filamente und an das Titin der Z-Streifen.  

Das CSRP3 Gen kodiert für das Cystin und Glycin- reiche LIM Protein 3 (CSRP3). Es vermittelt die Interaktion der Proteine der Z-Linien und der Querstreifung der Muskulatur. Am Zellkern dient es  zur Bindung der Transkriptionsfaktoren Myo D, myogenin und MFR 4

Das DES Gen kodiert für Desmin, ein wichtiger Bestandteil des Zytoskeletts der quergestreiften Muskulatur.

Das FKTN Gen kodiert für Fuktin, ein Protein das zum Erhalt der zelluären Integrität von Muskelzellen erforderlich ist.

Das LDB3 Gen kodiert für die LIM Bindungsdomäne (auch Z-Bande mit alternatively spliced PDZ Motiv (ZASP). Dieses Protein stabilisiert die Sarkomere.

Das LMNA Gen kodiert für Lamin. Die Familie der Lamine stabilisieren den Zellkern

Das PLN Gen kodiert für Phospholamban, ein Protein das die Regulation des Calcium-Pumpen-Proteins zur Aufgabe hat. Es hemmt die Calcium-ATPase des sarcoplasmatischen Retikulums (SERCA2) der Herzmuskelzelle.

Das TCAP Gen kodiert für das Telethonin (auch Titin cap protein). Telethonin ist ein Protein das zwischen zwei Z-Scheiben verankert wird

Das TNNI3 Gen kodiert für Troponin I, Troponin I ist für die Kontraktion der Herzmuskelzelle bedeutsam

Das TNNT2 Gen kodiert für Troponin T, Troponin T ist für die Kontraktion der Herzmuskelzelle bedeutsam

Das TPM1 Gen kodiert für die alpha-1-Kette des humanen Tropomyosin. Tropomyosin ist ein wichtiges Protein für die kontraktile Funktion der quergestreiften glatten Muskelzellen.  

Das SCNA5A Gen kodiert  für die Tetrodotoxin-resistente Untereinheit  des Voltage-gated Natrium Kanal (NaV1.5NA). NaV1.5 ist ein essentieller Bestandteil der Herzmuskelzellmembran. Er vermittelt den raschen Einstrom von Na+-ions (INa) in die Zelle.  

Das SGCD1 Gen kodiert für Sarcoglycan-delta, ein Protein das gemeinsam mit Dystrophin vorkommt

Das VCL Gen kodiert für Vinculin, ein Protein des Cytoskeletts das für die lokale Adhäsion von Bedeutung ist. Es dient zur Verankerung des F-Aktin an der Zellmembran

 

Gen/

Prävalenz d. Mutat.

Protein

Funktion

Lokalisation

OMIM

MYBPC3

3-7%

Kardiales Myosin-bindendes Protein C3

Bindungsstelle für Myosin-Schwere-Kette und Titin, im Sarkomer, strukturelle und funktionelle Funktion während Kontraktion

11p11.2

OMIM  600958

MYH7

4-7%

β-Myosin-Schwer-kette

Proteine der dicken Filamente, Muskel- kontraktion

14q12

OMIM  160760

LMNA

2-6%

Lamin A/C

Nukleus-stabilität, Einfluss auf Genexpression

1q21.2

OMIM  150330

TNNT2

1-4%

Troponin T2

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

1q32

OMIM  191045

SCN5A

2-3%

Na+-Kanal, spannungsabhängig

porenbildend, elektrische Erregbarkeit

3p21

OMIM  600163

LDB3

1-3%

LIM Domain Binding

Bestandteil der Z-Scheibe, Aufbau und Anordnung von Membranproteinen

10q22.2-23.3

OMIM  605906

PLN

1-3%

Phospholamban

steuert Ca2+-Aufnahme in Sarkoplasmatisches Retikulum

6q22.1

OMIM  172405

ACTN2

<4%

α-Actinin 2

Bestandteil der Z-Scheibe, Verankerung der Aktinfilamente, Interaktion mit Titin und Aktin

1q42-43

OMIM  160760

VCL

<3%

Vinculin

Aufbau und Verknüpfung von Proteinen v.a. Aktin

10q22.1-q23

OMIM  193065

SGCD

<3%

δ-Sarkoglykan

Dystrophin-assoziierter Glykoprteinkomplex, Kraftübertragung

5q33

OMIM  601411

CSRP3

<2%

Muscle LIM protein

(Cystein- und glycinreich)

Protein der Z-Scheibe, Spannungssensor

11p15.1

OMIM  600824

DES

<2%

Desmin

Zytoskellet, Kraftübertragung

2q35

OMIM  125660

TNNI3

<1%

Troponin I3

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

19q13.4

OMIM  191044

TPM1

<1%

α-Tropo-myosin

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

15q22.1

OMIM  191010

ACTC1

<1%

α-Actin

Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion

15q14

OMIM  102540

TCAP

<1%

Telethonin

Protein der Z-Scheibe

17q12

OMIM  604488

FKTN

<1%

Fukutin

Membranprotein des Golgi-Apparates

9q31

OMIM  607440

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

trennstrich

 

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