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Die katecholaminabhängige polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) ist eine relativ häufige erbliche (hereditäre) Herzrhythmusstörung. Sie ist mit einer Häufigkeit von ca. 1 : 1.000 gleichzeitig eine der häufigsten Erbkrankheiten überhaupt.

Klinisch wird die CPVT i.d.R. durch anfallsweise auftretendes Herzrasen bis hin zur plötzlichen Bewußtlosigkeit (Synkopen) auffällig. Häufig treten diese Anfälle im Umfeld von körperlichen oder seelischen Belastungen auf. Sie lassen sich i.d.R. auch durch körperliche Belastung z.B. im Belastungs-EKG provozieren: mit Zunahme der Belastung wird zunächst das Auftreten einzelner (polymorpher) ventrikulärer Extrasystolen beobachtet. Bei Fortsetzung und Steigerung der Belastung treten dann polymorphe Tachykardien auf (d.h. jeder einzelne Extraschlag hat im EKG ein anderes Aussehen, Abb.1). Das Erstereignis solcher Anfälle kann grundsätzlich in jedem Lebensalter auftreten, meist ist das Erstereignis eine Synkope (plötzlicher Bewußtseinsverlust) oder der plötzliche Herztod, beispielsweise ist der plötzliche Kindstod eine der möglichen Manifestationen der CVPT. Die CPVT ist andererseits aber auch die häufigste Ursache plötzlicher Herztode bei Sportlern. Unbehandelt führt die Erkrankung bei 2/3 der Betroffenen noch vor dem Erreichen des 40. Lebensjahrs zum plötzlichen Herztod.

CPVT 1

Abb.1.: Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Belastungs-EKG (Extremitätenablei¬tungen) einer jungen Frau mit CPVT; ab einer Herzfre¬quenz von 116/min multi¬ple, polymorphe und zum Teil bidirektionale VES. Strukturell unauffälliges Herz, normale Serumelek¬trolyte, normales Ruhe-EKG (QTc >460 ms). Genetischer Untertyp CPVT1 (RYR2-Genmutation) (Entnommen: Schulze-Bahr E et al: Gendiagnostik bei Kardiovaskulären Erkrankungen. Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK). Kardiologe 2015 · 9:213–243)

 

Charakteristisch für die CPVT sind bidirektionale Tachykardien wobei sich die Morphologie der QRS-Komplexe im EKG von Schlag zu Schlag ändert und der elektrische Vektor des QRS-Kompexes ist abwechselnd positiv und negativ (Abb.1.). Die Bi-Direktionalität kommt dadurch zustande, dass sich die Tachykardie wechselnd zunächst über die rechte- oder über die linke Herzkammer ausbreitet.

Bei bis ca. 70% der Betroffen lässt sich im Genom eine genetische Ursache der CPVT nachweisen. Die häufigste und wichtigste Mutation ist die RyR2-Mutation. Sie wird von den Betroffenen mit autosomal dominantem Erbgang auf die Hälfte ihrer Nachkommen weitervererbt, d.h. die Hälfte aller Kinder der Betroffenen sind ebenfalls von der CPVT betroffen.

Pathophysiologisch ist bei der CPVT die Schwelle für die Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum gesenkt. Unter körperlichem oder emotionalem Stress sowie unter der Wirkung der Stress-Hormone (z.B. Adrenalin), d.h., treten im EKG Spätdepolarisationen auf welche die Entstehung von Arrhythmien begünstigen. Ursächlich für diese Spätdepolarisationen sind fehlerhafte Proteine, wie bspw. das RyR2-Protein, welches die Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum kontrolliert. Von der RyR2-Mutation sind ca. 2/3 der Patienten mit CPVT betroffen. Seltenere Mutationen betreffen den Kaliumkanal (KCN) und das Calsequestrin (CASQ), die ebenfalls Calciumflüsse im sarkoplasmatischen Retikulum kontrollieren. Bei Vorliegen defekter KCNJ2- und CASQ2- Proteine können daher unter adrenerger Stimmulation ebenfalls bidirektionale Tachykardie ausgelöst werden weshalb diese Mutationen mit einem ähnlichen Phänotyp verbunden sind.

Die genetische Veränderung des Kaliumkanals betrifft Mutationen im KCNJ2-Gen (17q24.3). Die davon betroffenen Patienten können neben den Symptomen der CPVT zusätzlich auch andere Symptome z.B. die des Long QT-Syndrom (Andersen-Twail Syndrom, siehe dort) in milder Ausprägung aufweisen. Der Erbgang der KCNJ2-Mutation ist wie der der RyR2-Mutation autosomal dominant, d.h. die Erkrankung wird vom Betroffenen auf die Hälfte ihrer Kinder vererbt.

Bei bis zu 5% der von der CPVT betroffenen Patienten findet sich eine Mutation im CASQ2-Gen welches die Synthese der sarkoplasmatischen Calcium-ATPase2a (SERCA2a) kontrolliert. Die resultierende Veränderung im SERCA2a-Protein erzeugt einen kontinuierlichen Calcium-Verlust aus dem sarkoplasmatischen Retikulum der Herzmuskelzellen und erzeugt dadurch ebenfalls den Phänotyp der katecholaminabhängigen polymorphen ventrikulären Tachykardie. Die SERCA2a-Mutation wird anders als die RyR2- und die KCNJ2-Mutation mit einem autosomal rezessiven Erbgang weitervererbt. Dies bedeutet, dass die Erkrankung nur dann bei den Nachkommen manifest wird, wenn sowohl der Vater als auch die Mutter über die SERCA2a-Mutation verfügen und diese Mutation gemeinsam an den/die Nachkommen weitervererbt haben (also Homozygotie der SERCA2a Mutation vorliegt). Dass beide, Vater und Mutter eine gleiche Krankheitsanlage aufweisen wird immer dann gehäuft beobachtet, wenn beide Ehepartner durch eine nähere Verwandtschaftsbeziehung verbunden sind. In diesem Fall sind ein Viertel der Nachkommen homozygot und damit von der Erkrankung betroffen.

Der Nachweis einer der spezifischen genetischen Veränderungen (Mutationen) im RyR2-, KCN2 oder SERCA2a-Gen bei einem Patienten mit (CPMV) ermöglicht die definitive Diagnosestellung welche in der Folge den Weg zu einer präventiven medikamentösen Behandlung mit einem ß-Blocker (in der maximal tolerierbaren Dosis) öffnet und bei Versagen der ß-Blocker-Therapie ggf. die Implantation eines AID-Systems (automatischer implantierbarer Defibrillator) nahelegt. Bei drei von vier Patienten mit CPMV lassen sich durch diese Therapien das Auftreten (sekundärer) plötzlicher Herztode vermeiden sodass behandelte Patienten sich einer nur wenig eingeschränkten Lebenserwartung erfreuen können. Darüber hinaus erlaubt die Gendiagnostik die Identifikation der Nachkommen der von der CPMV betroffenen Patienten, welche von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind und die gleichfalls von einer präventiven Behandlung profitieren werden. Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei der CPVT daher mit einer Klasse I Empfehlung. Dies bedeutet: eine genetische Analgentestung (Heterozygotendiagnostik) wird immer dann empfohlen wenn diese bei möglichen Betroffenen die Etablierung der Diagnose zum Ziel hat um damit gleichzeitig die potentielle Möglichkeit einer Behandlung abzuklären oder wenn diese zur Klärung einer Überträgerschaft auf die Kinder durchgeführt wird. In den Fällen, in denen die Möglichkeit der Vererbung der Erkrankung gegeben ist (der/die Index-Patient/in ist bekannt), kann die Gendiagnostik ggf. auch bereits pränatal erfolgen.

CPVT assoziierte Gene:

Das CASQ2 Gen kodiert für das Protein Calsequestrin 2. Calsequestrin wird in den Herzmuskelzellen gefunden wo es eine wichtige Rolle bei der Speicherung im und dem Transport der positiv geladenen Calcium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum spielt.

Das KCNJ2 Gen kodiert für das Kalium Kanal J2 Protein welches eine wichtige Rolle bei der Kaliumhomöostase und für das Aktionspotential der Herzmuskelzelle spielt.

Das RyR2 Gen kodiert für den Typ 2 Ryanodine Rezeptor (RYR2). RyR2 ist der wichtigste Mediator der Calcium-abhängigen Calcium-Freisetzung aus den Speichern der Calcium-Ionen des sarkoplasmatischen Retikulums.

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

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