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Das Brugada-Syndrom wurde erstmals in den 70iger und 80iger Jahren des letzten Jahrhunderts bei Patienten mit überlebtem Herztod beschrieben. In den 90iger Jahren des letzten Jahrhunderst wurde es dann von den Brüdern Pedro und Josep Brugada als einheitliche Erkrankung mit spezifischen EKG Charakteristika (PQ-Verlängerung und spezifischer rechtsschenkelblockartig deformiertem QRS-Komplex in V1 und V2; siehe Abb.1) charakterisiert.  

 

Brugada 1

Abb. 1: Typische EKG Veränderungen bei Patienten mit Brugada-Syndrom. Es werden aufgrund der EKG-Morphologie in der EKG-Ableitung V1 drei Typen des Brugada-Syndroms unterschieden:  Bei dem Brugada-Syndrom Typ 1 findet sich eine mind. 0,2 mV (konvex) gehobene ST-Strecke und eine negative T-Welle (coved type); beim Typ 2 ist die ST-Strecke mindestens 0,2 mV sattelförmig gehoben, beim Typ 3 ist lediglich der J-Punkt um min. 0,2mV gehoben, die übrige ST-Strecke ist konkav nach unten gebogen. Neuere Typologien fassen die Typen 2 & 3 als einen einheitlichen Typ 2 zusammen. [Modifiziert nach Haverkamp W: FOKUS-EKG: EKG-Wissen für die Praxis (https://www.fokus-ekg.de/)]

 

Die typischen EKG-Veränderungen des Brugada-Syndroms können bereits im Spontan-EKG sichtbar sein, häufig werden die Veränderungen jedoch erst nach Behandlung mit einem Natrium-Kanalblocker (i.d.R. Ajmalin oder Flecainid) im EKG sichtbar. Ob die Brugada-Morphologie spontan oder erst unter dem Einfluss eines Natrium-Kanalblockers sichtbar wird, ist für die prognostische Bedeutung (Dignität) der Erkrankung unerheblich. Die Diagnose Brugada-Syndrom kann jedoch erst dann gestellt werden, wenn im EKG- die typischen Typ 1 Veränderungen gesehen werden und dies unabhängig davon, ob diese EKG Veränderungen bereits im Ruhe EKG oder erst nach Vorbehandlung mit einem Natrium-Kanal-Blocker auftreten.

Die Patienten mit Brugada-Syndrom werden häufig bereits im Jugendlichenalter, in der Regel aber spätestens im 3. bis 4. Dezenium symptomatisch. Wenn Symptome berichtet werden sind dies i.d.R. Schwindelattacken, häufig ist das erste Zeichen der Erkrankung aber erst ein (überlebter) plötzlicher Herztod. Dieser tritt häufig nachts im Schlaf oder bei starken (akzidentellen) vagalen Stimmulationen auf (z.B. Erschrecken, Angst, Brusttrauma) auf. Jeder zweite Brugada-Patient, bei dem einmal ein plötzlicher Herztod eingetretenen ist und den dieser überlebt hat, erleidet im Verlauf der nächsten 5 Jahren ein Zweitereignis. Als einzige präventive Maßnahme vor diesen tödlichen (letalen) Zweitereignissen steht heute die Einpflanzung (Implantation) eines automatischen implantierbaren Defibrillatorsystems (AID) zur Verfügung.

Das Brugada-Syndrom ist eine autosomal-dominante vererbbare Ionenkanal-Erkrankung [d.h. jeder zweite Nachkomme eines/einer Betroffenen (Index-Patient/in) ist von der gleichen Erkrankung betroffen]. Die Krankheitshäufigkeit (Inzidenz der Erkrankung) wird mit 1:1000 bis 1:5000 angegeben. Damit ist das Brugada-Syndrom eine der häufigsten vererbbaren kardialen Erkrankungen. Die Erkrankung ist jedoch auch von einer inkompletten Penetranz gekennzeichnet weshalb sie im Einzelfall trotz gesicherter genomischer Störung (Mutation) nicht bei jedem Betroffenen mit der gleichen (vollständigen) Erkrankungsschwere zum Ausbruch kommen muss.

Es bleibt derzeit noch ungeklärt, ob, wie und welche der betroffenen Mutationsträger (Patienten) präventiv durch eine medikamentöse Behandlung  [z.B. mittels Gabe von Natriumkanalblocker oder -aktivatoren (z.B. Klasse I Antiarrhythmika) oder Kaliumkanalblockern (z.B. Klasse III-Antiarrhythmika)] behandelt, welche Patienten präventiv durch elektrophysiologische Ablation und welche der Patienten  primär- oder sekundärpräventiv- ausschließlich mit einem (primär-) implantierten AID-System vor dem plötzlichen Herztod geschützt werden können.

Bislang wurden Veränderungen in 22 Genen mit dem Auftreten eines Brugada-Syndroms in Verbindung gebracht. Funktionell zeigen die Patienten am häufigsten Mutationen (genetische Veränderungen) mit Funktionsverlust (loss of function Mutation) depolarisierender Natrium-Ströme/Kanäle (meist liegt eine Störungen eines Natriumkanals z.B. SCN5A, SCN10A, eines Calcium-Kanals CACNA1C und CACNB2 oder des Transkriptionsfaktors Hey2 vor) oder eine Funktionssteigerung (gain of function Mutation) repolarisierender Kalium-Ströme/Kanäle [meist eine Störung der ATP-sensitive Kalium-Ströme/Kanäle (KCN4, KCND3, KCNE3, KCNJ8) vor].

Bei bis zu 30 % der Patienten mit manifestem Brugada-Syndrom (und damit relativ am häufigsten) lässt sich die genetische Störung (Mutation) im SCN5A-Gen nachweisen, welches den schnellen Natriumkanal kodiert. Zwischenzeitlich sind > 350 Varianten (Einzelmutationen) im SCN5A-Gen nachgewiesen worden. Sie rufen alle funktionell die gleiche Störung hervor (gleicher Phänotyp). Teilweise sind die einzelnen nachgewiesenen Genvarianten exklusiv nur einzelnen Familien familienspezifisch vorbehalten. Andere assoziierte genetische Varianten finden sich in den GPD1L, SCN1B, SCN3B, KCNJ8, KCND3, CACNA2D1, MOG1, und HCN4 Genen welche bei weiteren 5 bis 10% Patienten mit Brugada-Syndrom nachgewiesen werden können. Darüber hinaus sind kürzlich weitere Brugada-Syndrom assoziierte Gene identifiziert worden (KCNE5, SCN2B, SLMAP und TRPM4) bei denen die genaue Häufigkeit des Auftretens noch nicht sicher abgeschätzt werden kann.

Auf jedem betroffenen Gen kann eine Vielzahl von Einzelmutationen (Punktmutationen) den Gleichen Defekt (Phänotyp) hervorrufe. Zur genauen Charakterisierung sollte daher in einem zweiten Schritt die Aufklärung der genauen, dem Brugada-Syndrom zugrundeliegenden Mutation mittels Gen-Sequenzierung erfolgen - im Sinne einer Stufendiagnostik – komplettieren.

Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei Brugada-Syndrom mit einer Klasse IIa Empfehlung (d.h. die Durchführung einer genetischen Diagnostik (Heterozygotendiagnostik) wird bei Patienten mit Brugada Syndrom immer dann empfohlen wenn sie mit prädikiver Zielrichtung oder zur Klärung einer Überträgerschaft der Erkrankung auf die Kinder eines Patienten geschieht. Der Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen (Mutationen) bei einem betroffenen Patienten ermöglicht die Klärung, ob und welche präventiven therapeutischen Maßnahmen ergriffen werden sollen und welcherder Nachkommen (eines/r Index-Patienten/in) von der Erkrankung ebenfalls betroffen sind.

 

Bekannte Gene die mit dem Auftreten eines Brugada-Syndroms assoziiert sind:

Die Familie der  CACN Gene (A1C, B2B, A2D1) kodieren für die alpha, beta, and delta Untereinheit des „voltage-dependent Calcium-Kanal (Cav1.2) L (also known as Cav1.2) Calcium Kanäle vermitteln in Folge der De-Polarisation der Zellmembran den Einstrom von Calcium-Ioenn (Ca2+) in die Zelle.

Das GPD1L Gen kodiert das Glycerol-Triphosphat-Dehydrogenase-like Protein (GLP1L). GPD1L welches eine 72%ige Sequenzhomologie mit der Glycerol-Triphosphat-Dehydrogenase (GPD1) aufweist. GPD1 ist für den Elektronentransport erforderlich.

Das HCN1 Gen kodiert für das „hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated“ Kalium/Natrium-Austauscher-Protein 1. Die Familie der „hyperpolarization-activated Kationen-Kanäle vom HCN-Typ  wie bspw HCN1, vermitteln die spontane rhythmische Aktivität der herzmuskulatur und des Gehirns. HCN1-Kanäle sind vor allem im Sinusknoten  und im zentralen nervensystem exprimiert.

Die Familie KCN Gene kodieren für die Untereinheiten des „voltage-gated“ Kalium-Kanal Kv7.4 ist bspw. ein Protein das vom KCNQ4 Gen kodiert wird.

Das MOG1 Gen kodiert für das protein „multicopy suppressor“ Protein (MOG1) ein nukleäres Protein welches den Import und Export  von Ran GTP aus dem Cytosol bewerkstelligt, den RanGTP Gradienten zwischen Zytosol und Zellkern aufbau und die GTP Freisetzung vermittelt.

Das SCN5A Gen kodiert  für die Tetrodotoxin-resistente Untereinheit  des Voltage-gated Natrium Kanal (NaV1.5NA). NaV1.5 ist ein essentieller Bestandteil der Herzmuskelzellmembran. Er vermittelt den raschen Einstrom von Na+-ions (INa) in die Zelle der zur raschen Depolarisation der Herzmuskelzelle (rascher Aufstrich) im Ablauf des kardialen Aktionspotentials führt.  Die rasche Depolarisation ist für die Fortpflanzung der elektrischen Erregung über die Herzmuskulatur von entscheidender Bedeutung.  

Das SLMAP Gen für den weit konservierte Striatin-interacting Phosphatase und Kinase Komplex kodiert. Dieser Striatin-interacting Phosphatase und Kinase Komplex ist für zahlreiche zelluläre Prozesse wichtig, u.a. der Signaltransduktion, der Kontrolle des Zellzyklus und der Zellmigration, der Organisation des Golgi-Apparates und der Apoptose.

Das TRMP4 Gen kodiert  für das „transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Protein (TRPM4) oder Melastatin-4. Die Familie der TRPM Proteine besteht aus insgesamt 8 unterschiedlichen Kanal-Proteinen die α-Kinasefunktion aufweisen und als Serine/Threonine-spezifische Proteinkinase funktionieren.

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

trennstrich

 

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