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Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/Dysplasie  (ARVC/D) ist eine Erkrankung, bei der mit zunehmendem Alter der Patienten das (rechts) ventrikuläre Myokard progredient durch Fett- und Bindegewebe ersetzt wird. Die Erkrankung kann auch auf die linksventrikuläre Wand übergreifen. Sie geht sowohl mit einer Leistungsschwäche des Herzens als auch mit schwerwiegenden (teils tödlichen) Herzrythmusstörungen einher. Die ARVC/D gehört mit einer Inzidenz von 1:1000 bis 1:5000 zu den häufigsten erblichen Herzerkrankung und stellt auch eine der häufigsten Erbkrankheiten überhaupt dar.

Erstes Symptom der ARVC/D sind im EKG meist wie zufällig eingestreute ventrikuläre Extrasystolen. Diese stammen i.d.R. aus dem rechten Ventrikel (linksschenkelblockartige Deformierung des QRS-Komplexes). Später treten spontane ventrikuläre Tachkardien auf. Bis zu einem Drittel der Betroffenen versterben bereits im Jugendlichenalter noch vor Diagnosestellung der ARVC/D am plötzlichen Herztod. Ein weiterer Teil der Anlagenträger erkrankt jedoch erst im mittleren Lebensalter. Bei inkompletter Penetranz bleibt ein Teil der Patienten jedoch auch bis in das hohe Lebensalter hinein asymptomatisch. Die Epsilon-Welle die in V1 bis V3 des Ruhe-EKGs auftreten kann und dann regelhaft mit einer negativen T-Welle verbunden ist tritt bei der ARVC/D nicht obligat sondern nur bei ca. einem Fünftel der Patienten auf, bei Vorhandensein einer Epsilonwelle mit negativem T wird sie jedoch als typisches EKG-Zeichen der ARVC/D angesehen (Abb. 1).

 

ARVC D

Abb1: EKG eines 26jährigen Mannes mit ARVC/D. Epsilon-Welle am Ende des QRS-Komplexes und negative T in V1– V3. Diese EKG Zeichen werden als diagnostisch angesehen sind jedoch nur bei ca. 1/5 der Patienten mit ARVC nachweisbar [Modifiziert nach Haverkamp W: FOKUS-EKG: EKG-Wissen für die Praxis (https://www.fokus-ekg.de/)]

 

Gerade junge und aktive Menschen sind von der ARVC/D betroffen, die ARVC/D ist nach derzeitigem Kenntnissstand für fast jeden 4. plötzlichen Herztod bei Leistungssportlern verantwortlich. Leistungssport und Ausdauertraining beschleunigen auch den Spontanverlauf der Erkrankung weshalb den von der Erkrankung Betroffen nicht zum Ausdauertraining und/oder Leistungssport zugeraten werden kann. Die Leitlinen der European Society of Cardiology empfehlen daher auf intensives Training – insbesondere auf Ausdauer und/oder Hochleistungstraining vollständig zu verzichten (Klasse I C Empfehlung, d.h. es besteht zum Verzicht auf Leistungssport unter den Experten der ESC vollständige Einigkeit)

Ein Krankheitsgen kann bei > 50% der Betroffenen Patienten mit klinisch manifester ARVC/D nachgewiesen werden. Die Erkrankung unterliegt i.d.R. einem autosomal dominanten Erbgang d.h. die Anlagen werden von den Betroffenen (Index-Patienten) auf ca. die Hälfte ihrer Nachkommen weitergegeben. Daneben existieren auch seltene syndromale Formen, die autosomal rezessiv vererbt werden (DSC2, JUP) und bei denen die Krankheit nur dann manifest wird, wenn beide Elternteile jeweils eine Kopie des Krankheitsgens zum Erbgut des Indexpatienten beigesteuert haben (Homozygotie). Eine Erkrankung bei autosomal rezessivem Erbgang findet sich i.d.R. nur in Familien in denen die Eltern des Erkrankten in einem näheren Verwandtschaftsverhältnis zueinander stehen.

Es wurden bisher 8 Gene mit ca. 70 definierten Einzelmutationen identifiziert, die jedes mit dem klinischen Phänotyp der ARVC/D assoziiert sind. Mit bis zu der Hälfte aller nachweisbaren Mutationen finden sich Veränderungen im Plakophylin-2 (PKP2) Gen bei weitem am häufigsten. Deutlich seltener werden Mutationen des Desmoglein-2 (DSG2, bis 10%) und des Desmoplakin (DSP, ca. 10%) gefunden. Die Proteine, für welche diese Gene kodieren, finden sich wie die selteneren Gene Plakoglobin (JUP) und Desmocollin-2 (DSC2, ca. 5%) in den Desmosomen. Darüber hinaus rufen Mutationen im Gen des Ryanodine-Rezeptors (RyR2), des Transforming growth factor ß3 (TGFß-3) sowie des transmembranären Proteins TMEM43 den Phänotyp der ARVC/D hervor. Bei 14% der Mutationsträger finden sich gleichzeitig Mutationen in mehreren Genen. In diesen Fällen spricht man von Compound-Heterozygotie.

Durch die Gendiagnostik kann bei den betroffenen (Index-) Patienten die Festlegung der der Erkrankung zugrundeliegenden genetischen Störung erfolgen.Die Hälfte der Nachkommen der 1. Generation eines/r (Index-) Patienten/in weißen die gleiche genetische Störung wie der Index-Patient auf. Die genetische Anlagentestung erlaubt dann auch die Identifizierung der Kinder, die von der Erkrankung nicht bedroht sind und diese dadurch von der psychischen Belastung ggf. Krankheitsträger zu sein und den drohenden klinischen Konsequenzen vollständig zu entlasteen. Dagegen sollte denjenigen Nachkommen mit positiver Testung, d.h. die Hälfte der Nachkommen welche die Anlagen vom Index-Patienten geerbt haben, zum Verzicht auf Ausdauertraining und Leitungssport geraten werden. Darüber hinaus sollten sie regelmäßig kardiologisch überwacht und ggf. einer frühzeitigen Behandlung mittels automatischem implantierbaren Defibrillator/Cardioverter (AID) zugeführt werden Die „compound heterozygoten Störungen“ kennzeichnen eine besondere Schwere der Erkrankung und identifiziert damit Betroffene bei denen frühzeitig und besonders konsequent eine primär präventive Behandlung durchgeführt werden sollte [z.B. durch Implantation eines automatischen implantierbaren Defibrillator (AID)].

Ist der Index-Patient trotz eindeutigem ARVC-Phänotyp genetisch unauffällig (d.h. die zugrundeliegenden Gene bleiben auch nach der genetischen Testung unbekannt) bleibt die Ungewissheit, ob und welches krankheitsverursachende Gen er ggf. an welchen Nachkommen weitergegeben hat oder weitergeben kann auch nach der genetischen Testung ungewiß. Eine Aussagen zur Prognose oder Vererbung kann bei diesen Patienten nicht getroffen werden.

Das aktuelle Positionspapier der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) empfiehlt die Gendiagnostik bei Patienten mit ARVC/D mit einer Klasse I Empfehlung. Dies bedeutet: eine genetische Analgentestung (Heterozygotendiagnostik) wird bei allen Patienten mit ARVC dann empfohlen wenn diese bei möglichen Betroffenen die Etablierung der Diagnose zum Ziel hat und um deren Prognose abschätzen zu können. Bei Nachweis einer ARVC assoziierten Gen-Mutation beim (Index-) Patienten wird die genetische Testung darüber hinaus zur Klärung einer Vererbung auf die Kinder (Klärung welches der Kinder ebenfalls betroffen ist) empfohlen und die betroffenen frühzeitig zu identifizieren, zu beraten, zu überwachen und rechtzeitig mit einem AID (automatischen, implantierbaren Defibrillator/Cardioverter) frühzeitig (primär-) präventiv zu behandeln.

 

Betroffene Gene:

Das PKP2 Gen kodiert für das Protein Plakophilin-2. Dieses Protein verbindet die Cadherine zu intermediären Filamenten des Cytoskeletts. Im Herzmuskel ist Plakophylin ein Bestandteil der Desmosomen.

Das DSG2 Gen kodiert für das Protein Desmoglein-2. Desmoglein-2 wird in hoher Konzentration in den Desmosomen der Querstreifung gefunden wo es für den Interzellullären Kontakt von Bedeutung ist

Das DSP Gen kodiert für das Protein Desmoplakin. Im Herzmuskel wired Desmoplakin wie auch Desmoglein in der Querstreifung gefunden wo es die mechanische Verbindung der Zellen untereinander und für die syncythiale Funktion der Zellkontakte von Bedeutung ist.

Das DSC2 Gen kodiert für das Protein Desmocollin. Desmocollin findet sich in der Querstreifung des Herzmuskels und ist dort ebenfalls ein Bestandteil der Desmosomen. Es wirkt durch Interaktion mit den intermediären Filamenten des Zytoskeletts als Ankermolekül und vermittelt die mechanische Belastbarkeit des Zell-Zell-Kontaktes. Daneben erleichtert Desmocollin die Signaltransduktion. (Cheng X 2004, Green KJ…)

The JUP Gen kodiert für das Protein Plakoglobin. Plakoglobin ist ein zytoplasmatischer Bestandteil der Desmosomen und verankert den Zell-Zell-Kontakt zwischen Herzmuskelzellen (Rampazzo A 2006)

Das RYR2 Gen kodiert für den Ryanodin Rezeptor 2. Der Ryanodin Rezeptor 2 vermittelt die Calcium vermittelten intrazelluläre Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. (Bround MJ 2013)

Das TMEM43 Gen kodiert für das transmembranäre TMEM43 Protein (LUMA). Am Herzmuskel wird es in der Querstreifung und im Sarkolemm gefunden. (Franke 2014; Christensen 2011)

 

Verantwortlicher Autor: D. C. Gulba

 

trennstrich

 

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